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活動性の慢性回腸嚢炎の治療薬としてのベドリズマブ点滴静注製剤に対する欧州医薬品評価委員会(CHMP)からの肯定的見解について

2021年12月20日

 - 承認された場合、ベドリズマブは欧州における活動性の慢性回腸嚢炎に対する初の治療薬に
 - 回腸嚢炎は手術後に発生する疾患であり、便失禁、腹部不快感および出血を生じる可能性がある1
 - ベドリズマブは現在、欧州において中等症から重症の潰瘍性大腸炎とクローン病の治療薬として承認2

当社は、このたび、欧州医薬品庁(EMA)の欧州医薬品評価委員会(CHMP)が、潰瘍性大腸炎に対する大腸全摘術および回腸囊肛門吻合術(IPAA)を受け、抗菌剤治療で効果不十分または効果減弱みられた中等症から重症の活動性の慢性回腸嚢炎の成人患者さんにおける治療薬として、ベドリズマブ点滴静注製剤(IV)の承認を勧告しましたのでお知らせします。CHMPによる肯定的見解は、現在、欧州委員会で審議されています。承認された場合、ベドリズマブはEU全域で活動性の慢性回腸嚢炎に対する初の治療薬になります。

回腸嚢炎は、潰瘍性大腸炎患者における大腸全摘術および回腸囊肛門吻合術後の主な合併症です。3急性回腸嚢炎は抗菌剤治療に効果を示すことがありますが、抗菌剤で十分な効果が得られない回腸嚢炎は頻繁に再燃する可能性があります。4抗菌剤治療抵抗性の回腸嚢炎は世界的に回腸嚢炎患者さんの10~15%が罹患し、生活の質に影響をおよぼす可能性があります。5,6,7

GI Therapeutic Area UnitのHeadであるChinwe Ukomaduは、「当社は消化器系疾患の患者さんの治療およびケアの進歩に向けて大きな前進を遂げており、本日の回腸嚢炎におけるベドリズマブに対する肯定的見解を嬉しく思います。回腸嚢炎は患者さんの生活の質に大きな影響をおよぼし、長期にわたり患者さんを衰弱させる疾患となる可能性があります。現在、既承認治療薬がない欧州の患者さんに手術以外の新たな治療となりうる選択肢を提供できることを嬉しく思います。本疾患や人々から開発が待たれている他の疾患に対するベドリズマブの適応を引き続き研究してまいります」と述べています。

CHMPの肯定的見解は、欧州消化器病学会年次総会である欧州消化器病週間2021バーチャル会議にて最近発表されたEARNEST試験に基づくものです。本試験では、活動性の慢性回腸嚢炎の治療におけるベドリズマブ点滴静注製剤の安全性および有効性を評価しました。8,9またベドリズマブが回腸嚢炎患者さんに有益である可能性を示す過去のデータに関する数件のレトロスペクティブスタディーの情報も、申請に含まれています。5,6,7,10,11,12

 

<回腸嚢炎について>

潰瘍性大腸炎の患者さんは、結腸および直腸の切除(大腸全摘術)と排便機能を保持するために手術による回腸嚢の作製(回腸囊肛門吻合術またはIPAA)を必要とすることがあります。新たな回腸嚢の内膜で炎症や刺激が認められる回腸嚢炎は、回腸嚢肛門吻合術の最もよくみられる合併症であり、患者さんの約50%が罹患します。4急性回腸嚢炎は抗菌剤治療に効果を示すことがありますが、抗菌剤療法で効果が得られず、頻繁に再燃する難治性回腸嚢炎を含めて、欧州において活動性の回腸嚢炎に対する承認されている薬物療法は現在ありません。4難治性回腸嚢炎は回腸嚢炎の患者さんの10~15%が罹患し、生活の質に影響をおよぼし、便意切迫感、失禁、排便時のいきみ、出血、腹部または骨盤不快感、発熱、倦怠感を生じさせる可能性があります。1,5,6,7

回腸嚢炎の有病率は欧米諸国においては10万人当たり12~18人になると推計されています。13

 

<EARNEST臨床試験について>

EARNEST臨床試験は、大腸全摘術および回腸囊肛門吻合術を受け、抗菌剤治療法に対し効果不十分または効果が得られない活動性の慢性回腸嚢炎を発症した潰瘍性大腸炎の成人患者さん102名を対象に、ベドリズマブ点滴静注製剤の有効性および安全性を評価した無作為化二重盲検プラセボ対照多施設共同試験です。本試験において14週時点において臨床的寛解という主要評価項目を達成しました。modified Pouchitis Disease Activity Index(mPDAI)を用いた臨床寛解率は、プラセボ投与群(n=51)では9.8%(95% 信頼区間: 3.3%-21.4%)に対して、ベドリズマブ点滴静注製剤投与群(n=51)では31.4%(95%信頼区間: 19.1%-45.9%)でした。安全性の所見は一般的なベドリズマブの投与と同様でした。有害事象はベドリズマブ投与群の47名(92.2%)とプラセボ投与群の44名(86.3%)で報告されました。治療に関連した有害事象(治験実施医師から評価)はベドリズマブ投与群の12名(23.5%)とプラセボ投与群の11名(21.6%)で報告されました。重篤な有害事象はベドリズマブ投与群の3名(5.9%)とプラセボ投与群の4名(7.8%)で報告されました。8

本試験は欧州消化器病学会年次総会である欧州消化器病週間2021バーチャル会議で発表されました。9

 

<潰瘍性大腸炎およびクローン病について>

潰瘍性大腸炎およびクローン病は、炎症性腸疾患の二大疾患です。14潰瘍性大腸炎とクローン病はいずれも、消化管の再燃と寛解を繰り返す慢性の炎症性疾患であり、時間の経過とともに進行する可能性があります。15,16潰瘍性大腸炎は大腸だけに発現するのに対して、クローン病は口腔から肛門に至るまで、全消化管のあらゆる部位に発現します。17,18また、クローン病は腸壁全層にも発症する可能性がありますが、潰瘍性大腸炎は大腸の最も内側の粘膜のみに発症します。17,18潰瘍性大腸炎でよくみられる症状は、腹部不快感および出血あるいは排膿を含む軟便です。17,19一方、クローン病でよくみられる症状は、腹痛、下痢および体重減少などです。15潰瘍性大腸炎やクローン病の正確な原因については明らかになっていませんが、最近の研究では、遺伝的要因や環境的要因に加え、遺伝的素因を有する人に生じる腸内細菌抗原に対する異常免疫反応などが潰瘍性大腸炎やクローン病につながる可能性が示唆されています。17,20,21

 

<エンタイビオ®(ベドリズマブ)について>

ベドリズマブは消化管に選択的に作用する生物学的製剤であり、点滴静注製剤および海外では皮下注製剤が承認されています。2,22皮下注射製剤は現在、欧州、カナダ、オーストラリア、スイスのみで承認されています。本剤はα4β7インテグリンと特異的に拮抗し、α4β7インテグリンの腸粘膜アドレシン細胞接着分子-1(MAdCAM-1)への結合を阻害しますが、血管細胞接着分子1(VCAM-1)への結合は阻害しないようデザインされた、ヒト化モノクローナル抗体です。23MAdCAM-1は消化管の血管およびリンパ節に選択的に発現しています。24一方、α4β7インテグリンは循環血液中の白血球サブセットに発現しています。23これらの細胞は、潰瘍性大腸炎とクローン病における炎症過程において重要な役割を果たしていることが明らかになっています。23,25,26α4β7インテグリンを阻害することによって、ベドリズマブはある種の白血球細胞が消化管組織への浸潤を抑制する可能性があります。23

ベドリズマブ製剤は、標準療法または抗TNFα抗体による治療のいずれかに対し効果不十分、効果減弱、または不耐性である中等症から重症の活動期潰瘍性大腸炎およびクローン病の成人患者さんに対する治療薬として承認されています。2,22ベドリズマブは米国とEUを含む70を超える国で製造販売承認を取得しており、これまでの累計使用患者数は74万人・年以上です。27

 

<武田薬品の消化器系疾患領域における取り組み>

消化器系疾患や肝疾患は、日々の生活に支障をきたすだけでなく、患者さんの生活の質にも大きな影響を与えます。28,29そのため効果的な治療選択肢をお届けすることに加え、患者さんの求める治療法方を理解することが、患者さんの生活の質を改善する上で不可欠だと考えています。武田薬品は30年近くにわたり、炎症性腸疾患(IBD)、酸関連疾患、短腸症候群(SBS)、消化管運動障害について、消化器系疾患の患者さんの待つ治療の開発に貢献してきました。また、セリアック病、好酸球性食道炎、α1アンチトリプシン関連肝疾患、クローン病など、新たな疾患における有効な治療法が確立されていない疾病のための治療法をお届けすべく、さらなる取り組みを進めています。研究者や患者団体をはじめとするパートナーとともに、武田薬品は消化器系疾患領域における科学的研究と治療薬の発展に取り組んでまいります。

 

<武田薬品について> 

武田薬品工業株式会社(TSE:4502/NYSE:TAK)は、日本に本社を置き、自らの企業理念に基づき患者さんを中心に考えるというバリュー(価値観)を根幹とする、グローバルな研究開発型のバイオ医薬品のリーディングカンパニーです。武田薬品は、「すべての患者さんのために、ともに働く仲間のために、いのちを育む地球のために」という約束を胸に、革新的な医薬品を創出し続ける未来を目指します。研究開発においては、オンコロジー(がん)、希少遺伝子疾患および血液疾患、ニューロサイエンス(神経精神疾患)、消化器系疾患の4つの疾患領域に重点的に取り組むとともに、血漿分画製剤とワクチンにも注力しています。武田薬品は、研究開発能力の強化ならびにパートナーシップを推し進め、強固かつ多様なモダリティ(創薬手法)のパイプラインを構築することにより、革新的な医薬品を開発し、人々の人生を豊かにする新たな治療選択肢をお届けします。武田薬品は、約80の国と地域で、医療関係者の皆さんとともに、患者さんの生活の質の向上に貢献できるよう活動しています。

詳細については、https://www.takeda.com/jp/をご覧ください。

 

<留意事項>

本留意事項において、「ニュースリリース」とは、本ニュースリリースにおいて武田薬品工業株式会社(以下、「武田薬品」)によって説明又は配布された本書類、口頭のプレゼンテーション、質疑応答及び書面又は口頭の資料を意味します。本ニュースリリース(それに関する口頭の説明及び質疑応答を含みます)は、いかなる法域においても、いかなる有価証券の購入、取得、申込み、交換、売却その他の処分の提案、案内若しくは勧誘又はいかなる投票若しくは承認の勧誘のいずれの一部を構成、表明又は形成するものではなく、またこれを行うことを意図しておりません。本ニュースリリースにより株式又は有価証券の募集を公に行うものではありません。米国 1933 年証券法に基づく登録又は登録免除の要件に従い行うものを除き、米国において有価証券の募集は行われません。本ニュースリリースは、(投資、取得、処分その他の取引の検討のためではなく)情報提供のみを目的として受領者により使用されるという条件の下で(受領者に対して提供される追加情報と共に)提供されております。当該制限を遵守しなかった場合には、適用のある証券法違反となる可能性がございます。

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<将来に関する見通し情報>

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<医療情報>

本ニュースリリースには、製品についての情報が含まれておりますが、それらの製品は、すべての国で発売されているものではありません。また、国によって異なる商標、効能、用量等で販売されている場合もあります。ここに記載されている情報は、開発品を含むいかなる医療用医薬品の効能を勧誘、宣伝又は広告するものではありません。

 

以上

 

1 Schieffer KM, Williams ED, Yochum GS, et al. Review article: the pathogenesis of pouchitis. Aliment PharmacolTher 2016; 44: 817–835.

2 Entyvio EPAR _ 20/02/2019 Entyvio - EMEA/H/C/002782_ European Medicines Agency - Entyvio _ Annex I Summary of product characteristics. Committee For Medicinal Products For Human Use. Available at: https://www.

ema.europa.eu/en/medicines/human/EPAR/entyvio. Last updated: May 2020. Last accessed: December 2021.

3 Nishida Y, Hosomi S, Yamagami H, et al. Novel prognostic biomarkers of pouchitis after ileal pouch-anal anastomosis for ulcerative colitis: Neutrophil-to-lymphocyte ratio. PLOS ONE https://doi.org/10.1371/journal.pone.0241322 October 26, 2020.

4 Dalal RL, Shen B, Schwartz DA. Management of Pouchitis and Other Common Complications of the Pouch. Inflamm Bowel Dis. Volume 24, Number 5, May 2018.

5 Verstockt B, Claeys C, Van Assche G, et al. P624 Vedolizumab can induce clinical remission in patients with chronic

antibiotic-refractory pouchitis: A retrospective single-centre experience. J Crohns Colitis. 2018;12(supplement 1):S425.

6 Singh A, Khan F, Lopez R, et al. Vedolizumab for chronic antibiotic refractory pouchitis. Gastroenterology.

2019;7(2):121-126.

7 Bar F, Kuhbacher T, Dietrich NA, et al. Vedolizumab in the treatment of chronic, antibiotic-dependent or refractory

pouchitis. Aliment Pharmacol Ther. 2017;47(5):581-587.

8 Phase 4 Study to Evaluate the Efficacy and Safety of Vedolizumab in the Treatment of Chronic Pouchitis

(EARNEST). Available at: https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT02790138. Last updated: 30 June 2021. Last

accessed: December 2021.

9 Travis S, Osterman M, Danese S, Gionchetti P, Lowenberg M, Lindner D, et al. P0448 Efficacy and Safety of Intravenous Vedolizumab for Treatment of Chronic pouchitis: Results of The Phase 4 EARNEST Trial. United European Gastroenterol J. 2021 Oct;9(9_suppl):531.

10 Hirsch A, Tulchinsky H, Maharshak N. P693 Vedolizumab treatment for pouch inflammation. J Crohns Colitis.

2019;13(supplement 1):S467.

11 Ribaldone DG, Pellicano R, Saracco GM, et al. Vedolizumab for treatment of chronic refractory pouchitis: a

systematic review with pool analysis. Rev Esp Enferm Dig. 2020;112(1):59–63.

12 Gregory MH, Hicks SB, Hoversten P, et al. Mo1900 - Vedolizumab for the treatment of pouchitis. Gastroenterology.

2018;154(6):S844-S845.

13 Sandborn WJ, Pardi DS. Clinical management of pouchitis. Gastroenterology. 2004;127(6):1809–14.

14 Baumgart DC, Carding SR. Inflammatory bowel disease: cause and immunobiology. Lancet. 2007;369:1627-1640.

15 Baumgart DC, Sandborn WJ. Crohn’s disease. Lancet. 2012;380:1590-1605.

16 Torres J, Billioud V, Sachar DB, et al. Ulcerative colitis as a progressive disease: the forgotten evidence. Inflamm Bowel Dis. 2012;18:1356-1363.

17 Baumgart DC, Sandborn WJ. Crohn’s disease. Lancet. 2012;380:1590-1605.

18 Torres J, Billioud V, Sachar DB, et al. Ulcerative colitis as a progressive disease: the forgotten evidence. Inflamm Bowel Dis. 2012;18:1356-1363.

19 Sands BE. From symptom to diagnosis: clinical distinctions among various forms of intestinal inflammation.

Gastroenterology. 2004;126:1518-1532.

20 Henckaerts L, Pierik M, Joossens M, et al. Mutations in pattern recognition receptor genes modulate seroreactivity to microbial antigens in patients with inflammatory bowel disease. Gut. 2007;56:1536-1542.

21 Kaser A, Zeissig S, Blumberg RS. Genes and environment: How will our concepts on the pathophysiology of IBD develop in the future? Dig Dis. 2010;28:395-405.

22 Entyvio Prescribing Information. Available at: https://general.takedapharm.com/ENTYVIOPI. Last updated: March 2020. Last accessed: December 2021.

23 Soler D, Chapman T, Yang LL, et al. The binding specificity and selective antagonism of vedolizumab, an anti-α4β7 integrin therapeutic antibody in development for inflammatory bowel diseases. J Pharmacol Exp Ther. 2009;330:864-875.

24 Briskin M, Winsor-Hines D, Shyjan A, et al. Human mucosal addressin cell adhesion molecule-1 is preferentially expressed in intestinal tract and associated lymphoid tissue. Am J Pathol. 1997;151:97‑110.

25 Eksteen B, Liaskou E, Adams DH. Lymphocyte homing and its roles in the pathogenesis of IBD. Inflamm Bowel Dis. 2008;14:1298‑1312.

26 Wyant T, Fedyk E, Abhyankar B. An overview of the mechanism of action of the monoclonal antibody vedolizumab. J Crohns Colitis. 2016;10:1437-1444.

27 Takeda data on file (VV-SUP-91507): Vedolizumab Patient Exposure from Marketing Experience. 2021.

28 Center for Drug Evaluation and Research (CDER) & the FDA. The Voice of the patient/functional gastrointestinal disorder. 2016. Available at: https://www.fda.gov/media/95140/download. Last accessed: December 2021.

29 Jones R, Hunt C, Stevens R, et al. Management of common gastrointestinal disorders: quality criteria based on patients’ views and practice guidelines. Br J Gen Pract. 2009;59:e199-208.