武田獲得歐盟臨床藥品應用委員會對於ADCETRIS®(brentuximab vedotin)在CD30陽性的皮膚T細胞淋巴瘤治療之正向評價

2018年1月19日

麻薩諸塞州劍橋與日本大阪, 2017 年11月14日– 武田藥品工業股份有限公司 (TSE: 4502) 今日宣布歐洲藥物管理局(EMA)之臨床藥品應用委員會 (CHMP)對延長ADCETRIS® (brentuximab vedotin)的上市許可採取正向評價並且建議核准其用於在至少一次之全身性治療後的CD30陽性皮膚T細胞淋巴瘤(CTCL) 之成年患者的治療。ADCETRIS為 一種針對CD30的抗體結合藥(ADC),將近50%CTCL患者之皮膚病變會表現CD30。ADCETRIS目前尚未核准用於治療CTCL。

 

英國伯明翰市伯明翰大學醫院的皮膚科醫學博士 Julia Scarisbrick表示:“此評價對患有CTCL的歐洲患者而言代表了邁出關鍵的第一步,此疾病會造成患者虛弱,且虛弱的疾病可能會對他們的生活品質產生重大的影響。“與胺甲喋呤及蓓薩羅汀等常用療法相比, ALCANZA試驗的結果展現了優異的療效以及良好可控的安全性。若於歐洲核准,ADCETRIS將為CD30陽性CTCL患者提供新的治療方案。”

 

武田副總裁同時是腫瘤臨床研究與發展部門主管的Jesus Gomez Navarro醫學博士表示:“對於CTCL群體,今日CHMP的正向評價是一個重要的里程碑,並進一步增強了ADCETRIS在改進CD30陽性惡性腫瘤的患者之結果的角色。 CTCL患者迫切需要額外的治療選擇以增加達到持久反應的機會。我們期待歐盟執行委員會對於CHMP對此新的適應症之正向評價,讓歐盟中合適之CTCL患者可獲得ADCETRIS帶來的成效。”

 

歐盟執行委員會(EC)將對CHMP給予ADCETRIS的正向評價進行複審,歐盟執行委員會(EC)有權核准在歐盟(EU)28國、挪威、列支敦斯登、及冰島中所的藥品使用。

 

CHMP的正向評價是根據一個隨機、開放性之3期臨床試驗ALCANZA的研究結果,此研究設計評估在CD30陽性CTCL的患者中,單一使用ADCETRIS與研究人員選擇的標準治療 (滅殺除癌或蓓薩羅汀)之差異。該試驗達到主要終點,獨立審查評估顯示,ADCETRIS試驗組持續至少4個月的總緩解率(ORR4)顯著高於對照組 (p值 <0.0001)。ADCETRIS 試驗組中ORR4為56.3%而對照組為12.5%。重要次要終點包含完全有效率、無惡化存活期及治療期間症狀負擔減少(以Skindex-29問卷i評估))皆顯著統計學之差異,傾向使用ADCETRIS治療組別。ALCANZA試驗中與ADCETRIS相關的安全性皆與現有處方資訊一致。任何等級的最常見不良事件包含:周圍神經病變、噁心、腹瀉、疲倦、嘔吐、掉髮、搔癢性皮炎、發熱、食慾下降及高三酸甘油脂血症。在ADCETRIS組中,最常見的3或4級事件為周圍感覺神經病變 (無4級事件)、疲倦、腹瀉、噁心、嘔吐及搔癢性皮炎。在對照組中,最常見的3或4級事件為高三酸甘油脂血症、搔癢性皮炎、疲倦及發熱。

 

關於CTCL

淋巴瘤為源於淋巴系統之癌症細胞群的總稱。有兩大類的淋巴瘤: 何杰金氏淋巴瘤與非何杰金氏淋巴瘤。皮膚淋巴瘤是一種主要侵犯皮膚的非何杰金氏淋巴瘤。根據皮膚淋巴瘤基金會,CTCL是皮膚淋巴瘤最常見的類型且通常會呈現有紅色、鱗狀斑塊或增厚皮膚的斑塊,常常類似於濕疹或慢性皮炎。限定涉及皮膚之惡化可能伴隨皮膚腫瘤的形成、潰瘍及脫落,併發搔癢及感染。後期則涉及淋巴結、周圍血液及內臟器官。根據已發表的文獻,在約50%CTCL患者中會表現CD30。

 

CTCL的標準治療包含針對皮膚的治療、輻射及全身性治療或前述的組合。目前核准的全身性治療已展現了30至45%客觀緩解率及低完全有效率。

 

關於ADCETRIS

ADCETRIS是一種ADC,包含抗CD30單株抗體,附帶一個蛋白酶可切割連接物。該連接物採用Seattle Genetics有的技術與微小管破壞藥物monomethyl auristatin E (MMAE)連接。該ADC採用的連接物系統能在血流中保持穩定,但於CD30陽性腫瘤細胞攝入後會釋放出MMAE。

 

ADCETRIS靜脈輸注針劑已獲得FDA核准用於四種適應症: (1)對pcALCL及CD30具有MF,且病患接受過全身性治療之患者的常規性批准,

 

(2) 對典型何杰金氏淋巴瘤患者在自體造血幹細胞移植(auto-HSCT)失敗後或在不適合自己造血幹細胞移植候選患者中至少兩次化療方案失敗之治療的常規性批准,(3) 自體造血幹細胞移植後有高風險復發或惡化為典型何杰金氏淋巴瘤患者之治療的常規性批准,及(4)全身性間變性大細胞淋巴瘤 (sALCL)的患者在至少一次多藥化療方案失敗後之治療的加速批准。sALCL適應症是依據總緩解率加快批准。對sALCL適應症的持續批准可能取決於確認性試驗中對臨床效益的驗證與描述。

 

加拿大衛生部在2013年授權在復發或難治性何杰金氏淋巴瘤與sALCL核准使用ADCETRIS,且無條件批准用於ASCT後復發或惡化風險增加之何杰金氏淋巴瘤患者的治療。

 

歐盟於2012年10月授權了ADCETRI有條件的上市許可,用於2個適應症: (1) 在自體幹細胞移植(ASCT)後有復發或難治CD30陽性何杰金氏淋巴瘤,在無法選用ASCT或多藥化療時至少先用過2種治療的成年患者之治療,及 (2)有復發或難治性sALCL的成年患者之治療。歐盟執行委員會延長了ADCETRIS目前有條件的上市許可並核准ADCETRIS用於ASCT後有復發或惡化風險增加之CD30陽性何杰金氏淋巴瘤成年患者的治療。

 

對於復發或難治性何杰金氏淋巴瘤,ADCETRIS已獲得超過65國主管機關及sALCL的上市許可 。請參閱後面的重要安全性資訊。

 

ADCETRIS正在超過70項臨床試驗中進行廣泛的評估,包含第一線何杰金氏淋巴瘤(ECHELON-1)的第3期研究與其他第一線CD30陽性周圍T細胞淋巴瘤(ECHELON-2)的第3期研究,以及許多其他類型的CD30陽性惡性腫瘤的試驗。

 

Seattle Genetics與武田聯合開發ADCETRIS。依照合作協議條款,Seattle Genetics擁有美國與加拿大的商品化權益,而武田擁有世界其他地方的ADCETRIS商品化權益。Seattle Genetics與武田按50:50比例分攤ADCETRIS的開發費用,除了在日本例外,武田將獨自負責在日本的開發費用。

 

關於武田藥品公司

武田藥品工業股份有限公司是一間全球性、研究性及注重發展的製藥公司,藉由將科學轉化為改變生命的藥物,致力於使病患有更好的健康及更美好的未來。武田將其研發著眼於腫瘤、腸腸胃病及中樞神經系統治療領域及疫苗。武田在內部及與其他公司合作進行研發以保持其創新的領先優勢。新的創新產品(尤其是腫瘤及腸胃病學方面)以及武田在新興市場的存在,

正推動著武田的成長。武田的30,000名員工皆致力於改善病患的生活品質,他們與武田在超過70個國家的醫療照護夥伴合作。更多資訊請見 www.takeda.com/news.

 

 

有關武田的額外資訊可由其公司網站獲得( www.takeda.com),而關於武田腫瘤部(武田藥品工業股份有限公司之全球腫瘤事業部的品牌)的額外資訊可由其網站獲得(www.takedaoncology.com)。

 

ADCETRIS (brentuximab vedotin) 重要安全性資訊 (歐盟)
禁忌症

對於brentuximab vedotin及其賦形劑過敏的患者禁止使用ADCETRIS。此外, 併用ADCETRIS與bleomycin會導致肺毒性,因此禁用。

 

特殊警告及注意事項

 

進行性多灶性腦白質病 (PML): John Cunningham病毒(JCV)再活化會導致ADCETRIS治療之患者的PML症狀及死亡。在多重藥物化療方案後接受ADCETRIS的患者已有PML的報告。

 

應密切監測患者是否有新發或惡化的神經系統、認知、或行為徵兆/症狀,這些可能提示有PML。PML的建議評估包含神經科諮詢、腦部的增強磁振造影、及對腦脊液以聚合酶鏈鎖反應分析JCV DNA或具JCV證據下的腦部切片。對於PML的任何疑似病例應暫停ADCETRIS的給藥,且若確診為PML則應永久停藥。

 

胰臟炎: ADCETRIS治療的患者有觀察到急性胰臟炎。 已有致死的結果報導。應密切監測患者是否有新發或惡化的腹痛,這可能提示有急性胰臟炎。患者評估可包含理學檢查、血清澱粉酶及血清脂肪酶的實驗室檢測、及腹部造影,如超音波與其他適當的診斷措施。對於急性胰臟炎的任何疑似病例應暫停ADCETRIS的給藥。若確診為急性胰臟炎則應停藥。

 

肺毒性: 接受ADCETRIS的患者已有肺毒性案例的報告(部分有致死結果)。儘管與ADCETRIS的因果關係尚未確立,但不能排除肺毒性的風險。應對新發或惡化的肺部症狀進行立即評估與適當治療。

 

嚴重感染與伺機性感染: ADCETRIS治療的患者有嚴重感染及伺機性感染的報告,前者如肺炎、葡萄球菌菌血症、敗血症/感染性休克(包含致死結果)、及帶狀皰疹,後者則如肺囊蟲肺炎及口腔念珠菌症等。治療期間應仔細監測患者是否有出現可能的嚴重與伺機性感染。

 

輸液相關反應 (IRR): 使用ADCETRIS有發生過立即性與延遲性IRR,以及急性過敏。在輸液期間及之後,應仔細監測患者的情況。若發生急性過敏,ADCETRIS的施用應立即且永久停止並應進行適當的藥物治療。

 

若發生IRR,應中斷輸液並進行適當的醫療管理。在症狀解除後,可以較慢的速率重新開始輸液。曾發生過IRR的患者應預先給予後續的輸液。對於有ADCETRIS抗體的患者IRRs的情況會更為頻繁及嚴重。

 

腫瘤溶解症候群(TLS): ADCETRIS 中已有TLS的報告。有快速增生腫瘤和高腫瘤負荷的患者容易發生TLS。應對這些患者密切監測,並提供最佳醫療。

 

周圍神經病變(PN): ADCETRIS治療可能引起PN(對於感覺及運動兩者皆會)。

ADCETRIS誘發的PN大多數情況下是累積性且可逆的。應監測患者的PN症狀,如感覺遲鈍、感覺過敏、感覺異常、不適、灼燒感、神經性疼痛、或虛弱。發生新發或惡化PN的患者可能需要延遲給藥、減藥或停止使用ADCETRIS。

 

血液學毒性: 使用ADCETRIS 時可能發生3級或4級貧血、血小板減少症、及長時間(一週或一週以上)3級或4級的嗜中性血球減少症。每次給藥前應監測全血細胞計數。

 

嗜中性球低下發燒: 已有嗜中性球低下發燒的報告。應密切監測患者是否有發燒,且若有嗜中性球低下發燒發展則提供最佳醫療。

 

史帝芬強生症候群(SJS): ADCETRIS的使用已有SJS與毒性表皮溶解症 (TEN)的報告。也有致命結果的報告。若發生SJS或TEN,應停用ADCETRIS並進行適當醫療。

 

腸胃道(GI)併發症: 有GI併發症(某些伴隨致死結果)包含腸阻塞、腸閉塞、腸結腸炎、中性球低下引起之壞死性腸炎、糜爛、潰瘍、穿孔及出血的報告。有新發或惡化的GI症狀應進行立即評估並適當治療。

 

肝毒性: 已有丙胺酸轉胺酶 (ALT)及天門冬胺酸轉胺酶 (AST)升高的報告。也有發生肝毒性的嚴重病例(包含致死結果)。應在開始治療之前進行肝功能檢測並在患者接受ADCETRIS常規性監測。出現肝毒性的患者可能需要延遲、劑量調整或停止使用ADCETRIS。

 

高血糖: 在試驗期間身體質量指數(BMI)升高之患者有高血糖的報告,不論有或不曾有糖尿病史。不過,任何出現高血糖事件的患者均應密切監測血糖。應視情況給予抗糖尿病治療。

 

腎臟與肝臟損害: 腎臟與肝臟損害患者中的用藥經驗有限。現有資料顯示,重度腎臟損害、肝臟損害、及血清白蛋白濃度低下有可能影響MMAE的廓清率。肝臟損害或重度腎臟損害患者的建議起始劑量為1.2 mg/kg,每3週一次,靜脈滴注超過30分鐘。

 

腎臟或肝臟損害患者應密切監測不良事件。

 

賦形劑中的鈉含量: 本藥品每劑鈉含量最高為2.1 mmol (或47 mg)。若患者採用低鈉飲食,則應納入考慮。

 

相互作用

接受強效CYP3A4及P-gp抑制劑與ADCETRIS併用的患者,嗜中性血球減少症發生的風險會增高,應密切監測。ADCETRIS與CYP3A4誘導劑合用不會改變ADCETRIS的血漿曝露,但似乎能降低可檢測MMAE代謝產物的血漿濃度。估計ADCETRIS不會改變對CYP3A4酶代謝之藥物的曝露。

 

妊娠: 育齡婦女在ADCETRIS治療期間應採取2種有效的避孕方式直到治療後6個月。尚無妊娠婦女使用ADCETRIS的資料,但動物研究顯示該藥有生殖毒性。妊娠期間不應使用ADCETRIS,除非藥物對婦女的受益大於對胎兒的潛在風險。若孕婦需要治療,應明確告知該藥對胎兒的潛在風險。

 

哺乳(餵奶): 尚無資料顯示ADCETRIS或其代謝物是否會分泌至人類乳汁中,因此無法排除該藥對新生兒/嬰兒的風險。鑒於該潛在風險,應做出決定要停止哺乳或停用/放棄ADCETRIS治療。

 

生育能力: 在非臨床研究中,ADCETRIS治療可能導致睪丸毒性,並可能改變男性生育能力。應告知採用該藥治療的男性,在治療期間及末次給藥後6個月內應避免使女性受孕。

 

不良反應

 

嚴重藥物不良反應有:肺炎、急性呼吸窘迫症候群、頭痛、嗜中性血球減少症、血小板減少症、便祕、腹瀉、嘔吐、噁心、發熱、周圍運動神經病變、周圍感覺神經病變、高血糖、脫髓鞘多神經病變、腫瘤溶解症候群、及史蒂芬強生症候群。

 

 

在ADCETRIS的臨床研究中,定義為極常見(≥1/10)的不良反應為:感染、上呼吸道感染、嗜中性血球減少症、PN (感覺及運動)、咳嗽、呼吸困難、腹瀉、噁心、嘔吐、便祕、腹痛、掉髮、搔癢性皮炎、肌痛、關節痛、疲倦、寒顫、發熱、輸液相關反應及體重減輕。定義為常見(≥1/100至<1/10)的不良反應為: 敗血症/感染性休克、帶狀皰疹、肺炎、單純皰疹、貧血、血小板減少症、高血糖、頭暈、脫髓鞘多神經病變、ALT/AST升高、皮疹、及背痛。

 

ADCETRIS (brentuximab vedotin)美國重要安全性資訊

 

仿單警語: 進行性多灶性腦白質腦白質病 (PML)

接受ADCETRIS 治療的患者可能發生JC病毒感染,並導致PML及死亡。

 

禁忌症

ADCETRIS與bleomycin合用會導致肺毒性 (例如:間質浸潤與/或發炎)。

 

警告與注意事項

  • 周圍神經病變 (PN): ADCETRIS可引起PN,其主要影響感覺神經。也有運動PN之病例的報告。ADCETRIS誘發的PN具累積性。監測是否有如感覺遲鈍、感覺過敏、感覺異常、不適、灼燒感、神經性疼痛、或虛弱等症狀,應依此調整劑量。
  • 急性過敏與輸液反應: 使用ADCETRIS時,有發生過急性過敏及輸液相關反應 (IRR)。輸液期間應監測患者。若發生IRR,應中斷輸液並採取適當醫療措施。若發生急性過敏,應立即並永久中止輸液,並進行適當藥物治療。曾發生IRR的患者應於後續輸液前給予預防性用藥。預防性用藥可包含乙醯胺酚、抗組織胺、及皮質類固醇。
  • 血液學毒性: 使用ADCETRIS 時,可能發生長時間(≥1週)重度嗜中性血球減少症與3級或4級血小板減少症或貧血。已有使用ADCETRIS發生嗜中性球低下發燒的報告。ADCETRIS每次給藥前應監測全血細胞計數。若患者發生3或4級嗜中性血球減少症則應考慮增加監測頻率。有發熱症狀的患者應予以監測。若3或4級嗜中性血球減少症持續發展,可考慮延遲給藥、減藥、停藥、或在後續劑次中預防性給予G-CSF。
    • 嚴重感染與伺機性感染: ADCETRIS治療的患者已有肺炎、菌血症、及敗血症或感染性休克 (包含致死結果)等感染的報告。治療期間應密切監測患者是否有細菌、真菌、或病毒感染的發生。
    • 腫瘤溶解症候群: 應密切監測患者有無快速增生腫瘤與高腫瘤負荷。
    • 重度腎臟損害時的毒性增強:相較於腎功能正常的患者,重度腎臟損害患者中 ≥ 3級不良反應和死亡的頻率較高。避免對重度腎臟損傷的患者使用該藥。

 

  • 中度或重度肝臟損害時毒性增強: 相較於肝功能正常的患者,中度或重度肝臟損害患者中 ≥ 3級不良反應和死亡的頻率較高。避免對中度或重度肝臟損傷的患者使用該藥。
    • 肝毒性: ADCETRIS治療的患者中已發生包含致死結果的嚴重病例。病例符合肝細胞損傷,包含轉胺酶與/或膽紅素的升高,並在ADCETRIS首次給藥或再次給藥後發生。既存肝臟疾病、肝酶基線升高、及合併用藥也可能增加風險。應監測肝酶和膽紅素。患者有新發、惡化或復發的肝毒性情況時,可能需要ADCETRIS的延遲給藥、調整劑量、或停藥。
    • PML: ADCETRIS治療的患者已有JC病毒感染引起PML及死亡的報告。症狀首次發病發生於ADCETRIS 治療啟用後的不同時間,部分病例發生於初次曝露的3個月內。ADCETRIS之外的其他可能致病因素包含可能引起免疫抑制的先前用藥與潛在疾病。患者有中樞神經系統異常的新發徵兆與症狀時,診斷應考量是否為PML。若懷疑為PML ,應暫停使用ADCETRIS,且若確診PML則應停用ADCETRIS。
    • 肺毒性: 已有非感染性肺毒性事件的報告,其包含肺炎、間質性肺病、及急性呼吸窘迫症候群,部分伴隨致死結果。應監測患者是否有包含咳嗽與呼吸困難等徵兆與症狀。若有新發或惡化肺部症狀,在評估期間暫停ADCETRIS給藥,直到症狀改善。
    • 嚴重皮膚反應: 使用ADCETRIS已有包含致死結果之史蒂芬強生症候群 (SJS)與毒性表皮溶解症 (TEN)的報告。若發生SJS或TEN,停止使用ADCETRIS並進行適當藥物治療。
    • 腸胃道(GI)併發症: ADCETRIS 治療的患者已有包含致死結果之急性胰臟炎的報告,其他相關的致死與嚴重GI併發症則包含穿孔、出血、糜爛、潰瘍、腸阻塞、腸結腸炎、中性球低下引起之壞死性腸炎、及腸閉塞。既存GI相關的淋巴瘤可能增加穿孔的風險。有GI症狀有新發或惡化情況者,應立即進行診斷評估並適當治療。
    • 胚胎-胎兒毒性: 根據其作用機制及動物研究,ADCETRIS能導致胎兒傷害。須告知育齡女性該藥對胎兒的潛在風險,並避免在ADCETRIS治療期間及ADCETRIS末次給藥後至少6個月內應避免妊娠。

 

 

最常見 (≥20%)的不良反應: 周圍感覺神經病變、疲倦、噁心、腹瀉、嗜中性血球減少症、上呼吸道感染、及發熱。

 

藥物相互作用

與強效CYP3A4抑制劑或誘導劑、或P-gp抑制劑的合用可能影響對monomethyl auristatin E (MMAE)的曝露。

 

特殊人群用藥

中度或重度肝臟損害或重度腎臟損害: 增加MMAE曝露與不良反應。應避免使用。

建議有育齡女性性伴侶的男性在ADCETRIS治療期間與ADCETRIS 末次給藥後至少6個月內使用有效的避孕措施。

 

建議患者一旦懷孕應立即報告並在接受ADCETRIS期間避免哺乳。

 

更相關的重要安全性資訊,包括仿單警語,請參閱ADCETRIS完整處方資訊www.seattlegenetics.com或 www.ADCETRIS.com。