武田EXAMINE心血管安全性显示对比安慰剂,阿格列汀结合标准疗法可达到主要疗效终点,且不增加高心血管事件风险的2型糖尿病患者的心血管疾病风险

2013年9月2日

临床数据刊登于《新英格兰医学杂志》并在欧洲心脏病学会2013年年会发布

2013年9月2日,荷兰阿姆斯特丹及日本大阪——武田药品工业株式会社(武田)今日公布了该公司EXAMINE(全称为“心血管事件检测:阿格列汀对比标准疗法治疗2型糖尿病和急性冠脉综合症患者”)心血管安全性试验的结果。结果显示,相较于安慰剂组,阿格列汀结合标准疗法达到了非劣效性的主要疗效终点,且对于高心血管事件风险的2型糖尿病患者群体,心血管疾病风险没有增加。这些数据发表于《新英格兰医学杂志》,并在欧洲心脏病学会2013年年会上发布,证明了阿格列汀不会升高一类2型糖尿病患者的心血管疾病风险,这类患者是近期出现急性冠脉综合症严重不良反应的高心血管事件风险病患。试验主要目的在于评估非劣效性的心血管疾病风险,试验的主要疗效终点包括心血管疾病死亡、非致命性心肌梗塞、非致命性卒中。主要终点事件的发生率在阿格列汀组和安慰剂组是相似的(中位随访时间18个月中分别为11.3%和11.8%;风险比为0.96;单侧重复置信区间边界值为1.16),阿格列汀是一种二肽基肽酶-4抑制剂(DPP-4i),用以辅助饮食和运动,帮助成人2型糖尿病患者控制血糖水平。

“对于罹患心血管疾病风险增高的糖尿病患者而言,他们需要更加安全的降低血糖的治疗方法。”EXAMINE主要研究员、医学博士William B. White表示,“考虑到EXAMINE试验本身的设计及其所评估的高风险患者群体,这些研究结果为临床医师治疗患有冠心病的糖尿病患者提供了重要参考。”White博士同时也是美国高血压学会、美国心脏学会、以及美国内科医师协会的会员。

心血管疾病是心血管疾病高危患者发病和死亡的主要原因。全球EXAMINE试验评估了心血管疾病高危患者(用药后)的心血管安全性,因此对此类患者意义重大。EXAMINE是一项在全球进行的大型随机双盲安慰剂对照临床试验,受试者主为近期出现急性冠脉综合症的2型糖尿病患者。试验中,他们被分为两组,一组接受阿格列汀结合标准疗法进行治疗,而另一组则为安慰剂结合标准疗法治疗,试验对两组受试者的心血管安全性进行研究。

在EXAMINE试验中,在使用糖尿病和心血管疾病标准疗法的基础上患者被随机分到阿格列汀组或安慰剂组。共有5380位患者被随机分配,中位随访时间为18个月,最长至40个月。阿格列汀组和安慰剂组的提前终止试验药物的患者比率相近。患者也接受了标准疗法用以控制2型糖尿病和心血管疾病风险因素。

“EXAMINE试验的设计,和其在安全性方面的测试结果,尤其是后者,为某些最高危患者的糖尿病治疗提供了前所未有的参考信息。” 武田国际医药事务部副主席、医学博士Ajay Ahuja表示,“在过去的20年里,武田一直专注于糖尿病治疗领域,在该领域奠定了坚实的基础并保持了强劲的发展势头。阿格列汀背后承载的是我们致力于糖尿病领域科学研究的承诺,EXAMINE试验进一步加强了我们的这一承诺。”

最主要的次要安全性终点为不稳定型心绞痛导致的住院治疗,并需要在入院24小时之内进行冠状动脉重建手术。由心血管疾病死亡、心肌梗塞、卒中和急需心血管重建的不稳定型心绞痛组成的次要复合终点显示,阿格列汀组和安慰剂组之间的发生率没有差异(12.7%和13.4%,风险比为0.95,单侧重复置信区间边界值为1.14)。

其他次要安全性终点包括单独的心血管疾病死亡和任意原因导致的死亡。发生心血管疾病死亡的人数为阿格列汀组112人(4.1%),安慰剂组130人(4.9%),风险比为0.85(95%置信区间为0.66至1.10,p=0.21)。所有原因导致的死亡数在阿格列汀组有153人(5.7%),在安慰剂组有173人(6.5%),风险比为0.88(95%置信区间为0.71至1.09,p=0.23)。总体上,由任意原因和心血管疾病导致的死亡率在阿格列汀组和安慰剂组间没有显著差异。

其他的安全性终点包括心血管水肿、低血糖症、胰腺炎、恶性肿瘤、以及实验室检测结果。在阿格列汀组和安慰剂组中,低血糖症、恶性肿瘤、胰腺炎、透析、血清转氨酶升高的发生率相近。在试验中没有发生胰腺癌。在严重不良反应的发生率方面,阿格列汀组和安慰剂组之间没有显著差异(分别为33.6%和35.5%,p=0.14)。

关于EXAMINE试验
EXAMINE是一项在全球进行的大型随机双盲安慰剂对照临床试验,受试者为近期(在随机分组的15到90天前)出现急性冠脉综合症的2型糖尿病患者。试验中,他们被分为两组,一组接受阿格列汀结合标准疗法进行治疗,而另一组则为安慰剂结合标准疗法治疗,试验对两组受试者的心血管安全性进行研究。试验的主要疗效终点包括心血管疾病死亡、非致命性心肌梗塞及非致命性卒中。

在阿格列汀组,71.4%的患者使用每日25mg剂量的阿格列汀,25.7%的患者使用每日12.5mg,2.9%的患者使用每日6.25mg。阿格列汀的剂量根据肾功能调整(肾功能:由肾功能障碍饮食修正公式计算出的肾小球过滤率估计值(eGFR),eGFR≥ 60毫升/分钟,阿格列汀剂量为每日25毫克;eGFR< 60 毫升/分钟但 ≥ 30 毫升/分钟, 每日12.5毫克;eGFR< 30 毫升/分钟, 每日6.25毫克)。阿格列汀组和安慰剂组的提前终止试验药物率相近(20.9%和22.6%的患者)。中位服药时间为533天(四分间距为280天到751天)。在试验结束时,阿格列汀组和安慰剂组的糖化血红蛋白的自基线的平均变化值为-0.33%和0.03%,最小二乘平均差为-0.36%(95%可信区间为-0.43至-0.28,p< 0.001)。各个主要终点的风险比和总体试验结果一致。任意原因和心血管疾病导致的死亡风险比和主要复合终点一致。

武田公司的EXAMINE试验遵循美国食品与药品监督管理局(FDA)于2008年针对所有治疗2型糖尿病的新药而发布的指南:《行业指南:糖尿病——评估2型糖尿病新药的心血管疾病风险》。作为一项全球性试验,EXAMINE的结果将在所有分析完成后,按相关规定向监管机构进行提交。

关于2型糖尿病
2型糖尿病是最常见的糖尿病类型,困扰着全世界成千上万的患者。它是一种慢性、进展性疾病,患者需要配合专业医务人员,进行疾病的管理和监测。除了饮食和运动之外,患者通常需要服用一种或多种药物来控制血糖水平。据国际糖尿病联盟统计,2012年全球用于糖尿病(1型和2型)的医疗保健开支达到4710亿美元[1],预计2030年将超过5950亿美元[2]。

关于阿格列汀
阿格列汀是一种DPP-4抑制剂,用于辅助饮食与运动治疗成人2型糖尿病。DPP-4抑制剂旨在延缓肠促胰岛素激素GLP-1与GIP的失活。其结果是,活性肠促胰岛素数量增加,促使胰腺根据葡萄糖浓度分泌胰岛素,从而帮助控制血糖水平。尼欣那(阿格列汀)的新药申请(NDA)于2010年4月被日本卫生和劳动与社会保障部批准用于治疗2型糖尿病,该药以相同的商品名在日本上市。2013年1月,美国食品与药品监督管理局(FDA)批准尼欣那(阿格列汀)作为非固定剂量治疗,以及固定剂量复方制剂(FDC)OSENI(阿格列汀与吡格列酮)和KAZANO(阿格列汀与二甲双胍),结合饮食与运动治疗成人2型糖尿病。阿格列汀作为非固定剂量治疗,现被批准作为6.25毫克、12.5毫克和25毫克这三种剂量的片剂供患者使用。对于有中度肾脏损伤的患者(肌酐清除率[CrCl] ≥30至<60 毫升/分钟),阿格列汀的剂量为12.5毫克,每天服用一次。对于有严重肾脏损伤的患者(CrCl≥15至< 30毫升/分钟)以及晚期肾病患者(CrCl< 15 毫升/分钟或需要血液透析),阿格列汀的剂量为6.25毫克,每天服用一次。

阿格列汀现阶段还未在欧洲获批或上市。VIPIDIA(阿格列汀)、VIPDOMET(阿格列汀与二甲双胍的固定剂量复方制剂)和INCRESYNC(阿格列汀与吡格列酮的固定剂量复方制剂)正处于欧洲药品管理局(EMA)的审核阶段,并已在2013年7月获得了人用药品委员会(CHMP)在药物使用方面的积极反馈。同时,阿格列汀已在中国、墨西哥和韩国获批,但药品还未上市。

关于武田
武田是一家专注于自主研发的全球性制药公司,总部位于日本大阪。作为日本最大的制药企业,及全球制药行业的领导者之一,武田致力于卓越医药产品的研发和创新,为全球的人们带来健康福音。关于武田的更多信息可访问公司官网www.takeda.com

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参考文献
1 国际糖尿病联盟(IDF) 糖尿病地图2012更新http://www.idf.org/diabetesatlas/5e/Update2012. 2013年8月15日查询
2 国际糖尿病联盟(IDF). 糖尿病地图第5版,2012更新国际医疗健康支出http://www.idf.org/diabetesatlas/5e/healthcare-expenditures 2013年8月15日查询

 

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