Клиническое исследование 3 фазы новой лекарственной формы ведолизумаба для подкожного введения достигло первичной конечной точки в виде клинической ремиссии на 52 неделе у пациентов со среднетяжелым и тяжелым активным язвенным колитом

18 июля 2018 г.

Данный текст является переводом корпоративного пресс-релиза. В случае разночтений между текстами на русском и английском языках, текст на английском языке имеет преимущественную силу. Для просмотра новости на английском языке, пожалуйста, пройдите по ссылке.

Результаты будут рассмотрены органами управления здравоохранением разных стран мира, в том числе Управлением по контролю качества пищевых продуктов и лекарственных средств США (FDA) и Европейским агентством по лекарственным средствам (EMA)

Осака, Япония, 19 июля 2018 г. – «Такеда Фармасьютикал Компани Лимитед» [TSE:4502] (далее  Takeda) огласила первые результаты клинического исследования VISIBLE 1, оценивающего эффективность и безопасность новой лекарственной формы ведолизумаба для подкожного (п/к) введения, применяемой в качестве поддерживающей терапии у взрослых пациентов со среднетяжелым или тяжелым активным язвенным колитом (ЯК), у которых был достигнут клинический ответ* на 6 неделе после индукционной терапии ведолизумабом в открытом режиме с внутривенным (в/в) введением двух доз. В первичной конечной точке исследования статистически значимая доля пациентов, получавших ведолизумаб п/к каждые две недели, начиная с 6 недели, достигла клинической ремиссии** на 52 неделе, по сравнению с плацебо. Данные по безопасности соответствовали известному профилю безопасности ведолизумаба, и новых сигналов по безопасности выявлено не было. Дополнительные данные этого исследования будут представлены на ближайших научных конгрессах.

«Достижение первичной конечной точки в клиническом исследовании VISIBLE 1 знаменует важную веху в нашем подходе к разработке новых вариантов лечения пациентов с язвенным колитом», - отметил Асит Парих, доктор медицинских наук, руководитель гастроэнтерологического направления компании Takeda. «Эти результаты обнадеживают и опираются на тщательно проработанный клинический профиль ведолизумаба, насчитывающий более 200 000 пациенто-лет применения. Мы планируем обсудить эти результаты с органами управления здравоохранением с целью донести этот инновационный вариант лечения до пациентов».

VISIBLE 1 представляет собой рандомизированное двойное слепое плацебо-контролируемое регистрационное исследование 3 фазы с двойной маскировкой и группой сравнения с в/в введением ведолизумаба, предназначенное для оценки безопасности и эффективности новой  лекарственной формы ведолизумаба для п/к введения в качестве поддерживающей терапии у взрослыхпациентов со среднетяжелым или тяжелым активным ЯК, у которых был достигнут клинический ответ на 6 неделе после в/в введения двух доз ведолизумаба в открытом режиме на 0 и 2 неделях. В исследование было включено 384 пациента, у каждого из которых наблюдался недостаточный ответ, утрата ответа или непереносимость терапии кортикостероидами, иммуномодуляторами или ингибиторами фактора некроза опухолиопухоли альфа (ФНОα) перед включением в исследование. Пациенты, которые достигли клинического ответа на 6 неделе, были рандомизированы в одну из трех групп лечения: ведолизумаб п/к 108 мг и плацебо в/в, ведолизумаб в/в 300 мг и плацебо п/к, или плацебо п/к и плацебо в/в. Подкожные дозы вводили один раз в две недели, а внутривенные дозы - один раз в восемь недель.1

Дополнительные конечные точки, оцениваемые в исследовании VISIBLE 1, включают долю пациентов, у которых были достигнуты: заживление слизистой оболочки на 52 неделе,*** устойчивый клинический ответ,ǂ устойчивая клиническая ремиссияǂǂ и клиническая ремиссия без применения кортикостероидов на 52 неделе.ǂǂǂ

* Клинический ответ определяется как снижение оценки по шкале Мейо на ≥3 балла и ≥30% относительно исходного уровня (0 неделя), сопровождающееся снижением оценки по подшкале ректального кровотечения на ≥1 балл или абсолютной оценкой по подшкале ректального кровотечения ≤1 балла.

** Клиническая ремиссия определяется как оценка по полной шкале Мейо ≤2 баллов и отсутствие оценок >1 балла по индивидуальным подшкалам.

*** Заживление слизистой оболочки определяется как оценка по эндоскопической подшкале Мейо ≤1 балла.

ǂ Устойчивый клинический ответ определяется как клинический ответ на 6 и 52 неделях, где клинический ответ определяется как снижение оценки по полной шкале Мейо на ≥3 балла и ≥30% относительно исходного уровня (0 неделя), сопровождающееся снижением оценки по подшкале ректального кровотечения на ≥1 балл или абсолютной оценкой по подшкале ректального кровотечения

≤1 балла.

ǂǂ Устойчивая клиническая ремиссия определяется как клиническая ремиссия на 6 и 52 неделях.

ǂǂǂ Клиническая ремиссия без применения кортикостероидов определяется как прекращение применения пероральных кортикостероидов участниками, использующими пероральные кортикостероиды на исходном уровне (0 неделя), и клиническая ремиссия на 52 неделе. Клиническая ремиссия определяется как оценка по полной шкале Мейо ≤2 баллов и отсутствие оценок >1 балла по индивидуальным подшкалам.

###

О программе клинических исследований VISIBLE

Целью программы клинических исследований VISIBLE является оценка эффективности и безопасности разрабатываемой лекарственной формы ведолизумаба для подкожного (п/к) введения, применяемой в качестве поддерживающей терапии у взрослых пациентов со среднетяжелым или тяжелым активным язвенным колитом (ЯК) и болезнью Крона (БК).

Программа VISIBLE состоит из трех исследований 3 фазы, в которых принимают участие более 1000 пациентов, и включает два рандомизированных двойных слепых плацебо-контролируемых исследования, оценивающих процент участников, достигших клинической ремиссии на 52 неделе при ЯК и БК, соответственно, и открытое дополнительное исследование по оценке долгосрочной

безопасности и эффективности ведолизумаба при п/к введении, которое охватывает пациентов, завершивших участие в одном из рандомизированных клинических исследований.1,2,3

О язвенном колите и болезни Крона

Язвенный колит (ЯК) и болезнь Крона (БК) представляют собой две наиболее распространенные формы воспалительных заболеваний кишечника (ВЗК).4 И ЯК, и БК являются хроническими рецидивирующе-ремиттирующими воспалительными состояниями желудочно-кишечного тракта (ЖКТ) и часто имеют прогрессирующее течение.5,6 При ЯК поражается только толстая кишка, в отличие от БК, при которой может поражаться любая часть ЖКТ, от ротовой полости до ануса.7,8 БК может затрагивать всю толщину стенки кишечника, а ЯК затрагивает только внутреннюю слизистую оболочку.7 ЯК обычно проявляется дискомфортом в животе, диареей с кровью или гноем.7,9 БК обычно проявляется болью в животе, диареей и потерей веса.5 Причины ЯК и БК до конца не изучены, однако последние исследования указывают на то, что наследственные, генетические, экологические факторы и/или патологический иммунный ответ на микробные антигены у генетически предрасположенных лиц могут привести к развитию ЯК или БК.7,10,11

О препарате Энтивио® (ведолизумаб)

Ведолизумаб - биологический препарат, селективно воздействующий на кишечник, одобрен в лекарственной форме для внутривенного (в/в) введения.12 Он представляет собой гуманизированное моноклональное антитело, разработанное для специфического противодействия интегрину альфа4бета7 за счет блокирования связывания интегрина альфа4бета7 с молекулой клеточной адгезии слизистой оболочки кишечника адрессином-1 (MAdCAM-1), но не с молекулой клеточной адгезии сосудов-1 (VCAM-1).13 MAdCAM-1 экспрессируется главным образом на клетках кровеносных сосудов и лимфатических узлов желудочно-кишечного тракта.14 Интегрин альфа4бета7 экспрессируется на субпопуляции циркулирующих лейкоцитов.13 Было показано, что эти клетки играют важную роль в развитии воспалительного процесса при язвенном колите (ЯК) и болезни Крона (БК).13,15,16 Посредством блокирования интегрина альфа4бета7 ведолизумаб может ограничивать способность определенных лейкоцитов инфильтрировать ткани кишечника.13

Ведолизумаб для в/в введения одобрен для лечения  взрослых пациентов со среднетяжелыми и тяжелыми активными ЯК или БК, у которых отмечается недостаточный ответ, утрата ответа или непереносимость либо препаратов стандартной терапии, либо ингибиторов фактора некроза опухоли альфа (ФНОα). Ведолизумаб для в/в введения зарегистрирован более чем в 60 странах, в том числе в Соединенных Штатах Америки и Европейском Союзе, объем его применения к настоящему моменту составляет более 200 000 пациенто-лет.17

Показания к применению

Язвенный колит

Ведолизумаб предназначен для применения у взрослых пациентов со среднетяжелым или тяжелым активным язвенным колитом, у которых отмечается неадекватный ответ, неэффективность лечения (или снижение эффективности) или непереносимость одного или нескольких препаратов стандартной терапии либо неудовлетворительный ответ, утрата ответа или непереносимость одного или нескольких.12

Болезнь Крона

Ведолизумаб предназначен для применения у взрослых пациентов со среднетяжелой или тяжелой активной болезнью Крона, у которых отмечаеся неадекватный ответ, неэффективность лечения (или снижение эффективности) или непереносимость одного или нескольких препаратов стандартной терапии либо неудовлетворительный ответ, утрата ответа или непереносимость одного или нескольких ингибиторов фактора некроза опухоли альфа (ФНОα).12

Важная информация по безопасности

Противопоказания

Детский возраст до 18 лет; гиперчувствительность к активному веществу или другим компонентам препарата; активная форма тяжелых инфекционных заболеваний, таких как туберкулез, сепсис, цитомегаловирусная инфекция, листериоз, и оппортунистические инфекции, такие как прогрессирующая мультифокальная лейкоэнцефалопатия (ПМЛ)

Взаимодействие с другими лекарственными средствами

Исследований совместного применения ведолизумаба с другими препаратами, включая биологические иммуносупрессанты, не проводилось. Таким образом, не рекомендуется смешивать приготовленный инфузионный раствор ведолизумаба с другими препаратами или вводить их в инфузионную систему.

Данные клинических исследований ведолизумаба у пациентов, ранее получавших лечение с использованием натализумаба или ритуксимаба, отсутствуют. При рассмотрении возможности применения ведолизумаба у этих пациентов необходимо соблюдать осторожность.

Особые указания и меры предосторожности при использовании

Ведолизумаб следует применять под строгим наблюдением квалифицированного медицинского персонала, способного осуществить контроль реакций гиперчувствительности, включая анафилактическую реакцию. При проведении инфузии  должны быть доступны средства неотложной помощи. Пациенты должны находиться под строгим наблюдением во время инфузии и после ее завершения в течение двух часов для первых двух инфузий, и примерно одного часа пдля последующих инфузий.

Инфузионные реакции

В клинических исследованиях наблюдались случаи инфузионных реакций (ИР) и реакций гиперчувствительности, преимущественно легкой и умеренной степени тяжести. В случае развития тяжелой ОР, анафилактической реакции или других тяжелых реакций, следует немедленно прекратить введение препарата ведолизумаб и принять соответствующие терапевтические меря для купирования реакции (например, с использованием адреналина и антигистаминных препаратов). В случае рзавития легкой или умеренной ИР, снижают скорость инфузии или прерывают процедуру и начинают соответствующее лечение (например, с использованием адреналина и антигистаминных препаратов). После прекращения ИР продолжают инфузию. Следует рассмотреть возможность премедикации (например, с использованием антигистаминных препаратов, гидрокортизона и/или парацетамола) перед проведением следующей инфузии у пациентов с анамнезом легких или умеренных ИР на ведолизумаб с целью минимизации возможного риска.

Инфекционные заболевания

Ведолизумаб является антагонистом интегрина с селективным воздействием на кишечник, не обладающим установленной системной иммуносупрессивной активностью.

Существует потениальный повышенный риск развития оппортунистических инфекций или инфекций, для которых кишечник является защитным барьером. Лечение с использованием ведолизумаба нельзя проводить у пациентов с активными формами тяжелых Инфекций до тех пор, пока инфекции не будут взяты под контроль. Также следует рассмотреть возможность прекращения курса лечения у пациентов, у которых развитие тяжелой инфекции произошло в течение длительного курса лечения ведолизумабом. Необходимо соблюдать осторожность при назначении ведолизумаба пациентам с контролируемыми тяжелыми хроническими инфекциями или анамнезом рецидивирующих тяжелых инфекций. Пациенты должны проходить тщательный мониторинг на наличие инфекций до, в течение и после завершения курса лечения.

Так как ведолизумаб противопоказан пациентам с активной формой туберкулеза, то перед началом лечения пациенты должны проходить скрининг на туберкулез в соответствии с установленными нормами. В случае выявления латентного туберкулеза перед назначением ведолизумаба обязательно проводят лечение туберкулеза в соответствии с локальными рекомендациями. В случае выявления туберкулеза у пациентов, уже проходящих курс лечения, введение ведолизумаба прекращают вплоть до излечения туберкулезной инфекции.

Прогрессирующая мультифокальная лейкоэнцефалопатия

Применение некоторых антагонистов интегрина и некоторых системных иммуносупрессивных препаратов ассоциируется с прогрессирующей мультифокальной лейкоэнцефалопатией (ПМЛ), оппортунистической инфекцией, вызываемой вирусом Джона Каннингема (JC). Синдром ПМЛ – это редкое демиелинизирующее заболевание ЦНС, возникающее в результате реактивации латентного JC-вируса, чатсо заканчивается летальным исходом. Связываясь с интегрином α4β7, экспрессированным на мигрирующих в кишечник лимфоцитах, ведолизумаб оказывает иммуносупрессивное воздействие на ЖКТ. Развитие ПМЛ обычно происходит у пациентов с ослабленной иммунной системой.

Cообщения о случаях ПМЛ в клинических исследованиях ведолизумаба отсутствуют, но медицинским работникам следует проводить мониторинг пациентов, получающих ведолизумаб, на случай возникновения новых или ухудшения имеющихся неврологических признаков и симптомов, и рассмотреть возможность направления пациента к специалисту-неврологу. В случае подозрения на ПМЛ лечение ведолизумабом должно быть приостановлено, а в случае подтверждения диагноза лечение ведолизумабом полностью прекращают. Типичные признаки и симптомы, связанные с ПМЛ, разнообразны, прогрессируют в течение от нескольких дней до нескольких недель и включают гемипарез, афазию, изменения в поведении и личности, ретрохиазмальный хрительный дефицит, судороги. Прогрессирование нарушений приводит к летальному исходу или тяжелой инвалидности в течение нескольких недель или месяцев.

Злокачественные новообразования

У пациентов с язвенным колитом и болезнью Крона отмечается повышенный риск развития злокачественных новообразований.

Живые и пероральные вакцины

Перед началом лечения ведолизумабом рекомендуется проведение вакцинации всех пациентов в соответствии с действующими рекомендациями по иммунизации. Введение живых и неживых вакцин одновременно с ведолизумабом допускается только в случае, если польза применения значительно превосходит риск.

Нежелательные реакции включают: назофарингит, головную боль, артралгию, бронхит, гастроэнтерит, инфекции верхних дыхательных путей, грипп, синусит, фарингит, парестезию, гипертензию, боль в ротоглотке, заложенность носа, кашель, анальный абсцесс, анальную трещину, тошноту, диспепсию, запор, вздутие живота, метеоризм, геморрой, сыпь, зуд, экзему, эритему, ночную потливость, акне, мышечные спазмы, боль в спине, мышечную слабость, утомляемость, боль в конечностях, пирексию.

Работа компании Takeda в гастроэнтерологии

Желудочно-кишечные заболевания могут быть сложными, изнуряющими и ухудшать качество жизни. Учитывая это, компания Takeda и партнеры, сотрудничающие с нами, стараются улучшить качество жизни пациентов, поставляя инновационные лекарственные препараты и организуя целевые программы поддержки пациентов на протяжении более чем 25 лет. Компания Takeda стремится предоставить пациентам возможность лучше справляться с заболеванием. Кроме того, компания Takeda является лидером таких актуальных областях гастроэнтерологии, как воспалительные заболевания кишечника, кислотозависимые заболевания и нарушения моторики. Наша группа исследований и разработок в сфере гастроэнтерологии исследует варианты терапевтических решений при целиакии и заболеваниях печени, а также возможности микробиомной терапии.

О компании Takeda

Takeda Pharmaceutical Company Limited – международная фармацевтическая компания с фокусом на передовые научные разработки. Takeda стремится оказывать положительное влияние на жизнь пациентов при помощи новейших достижений в области науки и создавать лекарственные препараты, спасающие людям жизнь. Компания фокусируется на разработке и производстве инновационных лекарственных средств для лечения онкологических заболеваний, заболеваний в области гастроэнтерологии, неврологии, сердечно-сосудистой системы и заболеваний, связанных с нарушением обмена веществ, а также на производстве вакцин. Takeda ведет научно-исследовательские разработки как самостоятельно, так и совместно с научным и бизнес сообществом для сохранения своего высокого места среди лидеров инноваций в отрасли. Активное присутствие на развивающихся рынках и инновационные продукты онкологического и гастроэнтерологического портфеля являются основными драйверами роста компании. Более 30 000 сотрудников Takeda работают для улучшения качества жизни пациентов, взаимодействуя со специалистами здравоохранения в более 70 странах мира.

ООО «Такеда Фармасьютикалс» («Такеда Россия»), центральный офис расположен в Москве, входит в состав Takeda Pharmaceutical Company Limited, Осака, Япония. Более подробную информацию о Takeda Pharmaceutical Company Limited вы можете найти на сайте компании http://www.takeda.com/  или о «Такеда» в России на  https://www.takeda.com/ru-ru

Контактная информация для СМИ:

для СМИ за пределами Японии:

Люк Уиллатс

ТЕЛ.: +41-44-555-1145

Luke.Willats@takeda.com

Для японских СМИ:

Казуми Кобаяши

ТЕЛ: +81 3 3278 2095

kazumi.kobayashi@takeda.com

###

 

 

Список литературы

1 Efficacy and safety of vedolizumab subcutaneously (SC) as maintenance therapy in ulcerative colitis. Доступно по ссылке: https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT02611830 Последнее обращение - март 2018 г.

2 Efficacy and safety of vedolizumab subcutaneous (SC) as maintenance therapy in Crohn's disease. Доступно по ссылке: https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT02611817 Последнее обращение - март 2018 г.

3 Vedolizumab Subcutaneous Long-Term Open-Label Extension Study. Доступно по ссылке: https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT02620046 Последнее обращение - март 2018 г.

4 Baumgart DC, Carding SR. Inflammatory bowel disease: cause and immunobiology. Lancet. 2007;369:1627-1640.

5 Baumgart DC, Sandborn WJ. Crohn’s disease. Lancet. 2012;380:1590-1605.

6 Torres J, Billioud V, Sachar DB, et al. Ulcerative colitis as a progressive disease: the forgotten evidence. Inflamm

Bowel Dis. 2012;18:1356-1363.

7 Ordas I, Eckmann L, Talamini M, et al. Ulcerative colitis. Lancet. 2012;380:1606-1619.

8 Feuerstein JD, Cheifetz AS. Crohn’s disease: Epidemiology, diagnosis and management. Mayo Clin Proc.

2017;92:1088-1103.

9 Sands BE. From symptom to diagnosis: clinical distinctions among various forms of intestinal inflammation.

Gastroenterology. 2004;126:1518-1532.

10 Henckaerts L, Pierik M, Joossens M, et al. Mutations in pattern recognition receptor genes modulate seroreactivity to microbial antigens in patients with inflammatory bowel disease. Gut. 2007;56:1536-1542.

11 Kaser A, Zeissig S, Blumberg RS. Genes and environment: How will our concepts on the pathophysiology of IBD

develop in the future? Dig Dis. 2010;28:395-405.

12 Entyvio® Summary of Product Characteristics. March 2018.

13 Soler D, Chapman T, Yang LL, et al. The binding specificity and selective antagonism of vedolizumab, an anti-α4β7 integrin therapeutic antibody in development for inflammatory bowel diseases. J Pharmacol Exp Ther. 2009;330:864-875.

14 Briskin M, Winsor-Hines D, Shyjan A, et al. Human mucosal addressin cell adhesion molecule-1 is preferentially

expressed in intestinal tract and associated lymphoid tissue. Am J Pathol. 1997;151:97-110.

15Eksteen B, Liaskou E, Adams DH. Lymphocyte homing and its roles in the pathogenesis of IBD. Inflamm Bowel Dis. 2008;14:1298-1312.

16 Wyant T, Fedyk E, Abhyankar B. An overview of the mechanism of action of the monoclonal antibody vedolizumab. J Crohns Colitis. 2016;10:1437-1444.

17 Takeda. 2017. Data on file.

18 Инструкция по применению лекарственного препарата для медицинского применения Энтивио® РУ №ЛП-003697