Препарат ведолизумаб (Энтивио®) достиг лучших показателей клинической ремиссии по сравнению с препаратом адалимумаб (Хумира®) в первом в истории прямом сравнительном клиническом исследовании биологических препаратов при язвенном колите  

18 марта 2019 г.

- Препарат ведолизумаб превосходит адалимумаб в достижении клинической ремиссии и заживления слизистой оболочки кишечника на 52 неделе терапии у пациентов со среднетяжелым и тяжелым активным язвенным колитом

Осака, Япония - Takeda Pharmaceutical Company Limited (TSE: 4502 / NYSE: TAK) (Takeda) объявила о результатах прямого сравнительного клинического исследования 3b фазы VARSITY, которое продемонстрировало, что кишечно-селективный биологический препарат ведолизумаб (Энтивио®) превосходит ингибитор фактора некроза опухоли альфа (ингибитор ФНОα) адалимумаб (Хумира®) в достижении клинической ремиссии* у пациентов со среднетяжелым и тяжелым активным язвенным колитом на 52 неделе терапии. Данные показали, что на 52 неделе 31,3% (n = 120/383) пациентов, получавших ведолизумаб внутривенно, достигли первичной конечной точки - клинической ремиссии по сравнению с 22,5% (n = 87/386) пациентов, получавших адалимумаб подкожно, со статистически значимой разницей (р = 0,0061). Эти результаты были объявлены 9 марта 2019 года на 14-м Конгрессе Европейской организации по лечению болезни Крона и язвенного колита (ECCO) в Копенгагене, Дания.1

Кроме того, лечение ведолизумабом сопровождалось более высокой частотой достижения заживления слизистой** на 52 неделе: 39,7% пациентов, получавших ведолизумаб, достигли заживления слизистой по сравнению с 27,7% пациентов, получавших адалимумаб (р = 0,0005). Статистически недостоверное различие в пользу адалимумаба было отмечено в процентном отношении пациентов, исходно принимавших пероральные кортикостероиды и прекративших прием кортикостероидов и находящихся в клинической ремиссии*** на 52 неделе. Исследование не преследовало цель сравнить безопасность этих биологических препаратов, однако у пациентов, получавших ведолизумаб (62,7%), отмечена более низкая общая частота нежелательных явлений в течение 52 недель, чем у пациентов, получавших адалимумаб (69,2%), при этом частота инфекций у пациентов, получавших ведолизумаб (33,5%), была ниже по сравнению с пациентами, получавшими адалимумаб (43,5%). Частота серьезных нежелательных явлений также была ниже у пациентов, получавших терапию ведолизумабом, чем у пациентов, получавших адалимумаб (11,0% против 13,7% соответственно). 1

«В исследовании VARSITY рассматриваются критические вопросы, касающиеся выбора биологической терапии при язвенном колите», - заявил доктор Брюс Э. Сэндс, главный исследователь VARSITY и руководитель подразделения гастроэнтерологии им. доктора Генри Д. Яновица в клинике Маунт-Синай и медицинской школы Икан в Маунт-Синай в Нью-Йорке. «Целью лечения язвенного колита является достижение клинической ремиссии и заживление слизистой оболочки. Полученные результаты демонстрируют явное преимущество ведолизумаба по сравнению с адалимумабом по этим важным критериям. Результаты исследования также показали более низкую частоту общих и серьезных нежелательных явлений, в том числе инфекций, у пациентов, получавших ведолизумаб, по сравнению с пациентами, получавшими адалимумаб».

«Результаты исследования VARSITY, первого клинического исследования, которое напрямую сравнивает эффективность и безопасность двух часто используемых биологических препаратов у пациентов с язвенным колитом, дает бесценную информацию, которая поможет врачам принять решение при выборе биологической терапии», - сказал Джефф Борнштейн, медицинский директор, компания Takeda. «Впервые было проведено прямое сравнение двух лекарственных препаратов для лечения язвенного колита с различным механизмом действия: кишечно-селективным анти-альфа4бета7-интегрином, ведолизумабом, и ингибитором ФНОα, адалимумабом. Это уникальный момент в терапии язвенного колита, так как данные, полученные в результате прямого сравнительного клинического исследования, ранее не были доступны, что осложняло выбор биологической терапии».

«По тяжести течения, частоте осложнений и негативному влиянию на качество жизни пациентов воспалительные заболевания кишечника (ВЗК) занимают одно из первых мест среди болезней желудочно-кишечного тракта. В России от ВЗК страдают более 30 000 человек, преимущественно это молодые люди в возрасте 20–40 лет. Заболевания не всегда просто диагностировать, и, к сожалению, в нашей стране преобладают среднетяжёлые и тяжелые формы. Нередко врачи стоят перед сложным выбором оптимальной терапии. Благодаря исследованию VARSITY появилось больше сравнительных данных о различных подходах в лечении язвенного колита, а значит, врачи смогут помочь еще большему числу пациентов достичь ремиссии и вернуться к полноценной жизни», - прокомментировал результаты исследования Дмитрий Колода, медицинский директор компании «Такеда Россия».

VARSITY - это рандомизированное, двойное слепое, многоцентровое исследование 3b фазы с активным контролем, посвященное оценке эффективности и безопасности внутривенного ведолизумаба по сравнению с подкожным адалимумабом у пациентов со среднетяжелым и тяжелым активным язвенным колитом на 52 неделе терапии. В исследование были рандомизированы 769 пациентов (ведолизумаб n = 383, адалимумаб n = 386), у всех пациентов до включения в исследование отмечался недостаточный ответ, потеря ответа или непереносимость кортикостероидов, иммуномодуляторов или одного ингибитора ФНОα, за исключением адалимумаба. Пациенты были рандомизированы в одну из двух групп лечения: ведолизумаб внутривенного введения и плацебо подкожного введения или адалимумаб подкожного введения и плацебо внутривенного введения. Пациентам в группе ведолизумаба вводили ведолизумаб по 300 мг внутривенно в 0, 2, 6-ю недели и затем каждые 8 ​​недель до 46-й недели, наряду с плацебо подкожно на неделе 0 и каждые 2 недели до 50-й недели. В группе адалимумаба пациенты получали адалимумаб подкожно 160 мг в 0 неделю, затем 80 мг во 2-ю неделю и в последующем 40 мг каждые 2 недели до 50-й недели, а также плацебо внутривенно в 0, 2, 6-ю недели и затем каждые 8 ​​недель до 46-й недели. Повышение дозы не разрешалось ни в одной из групп лечения в период исследования.1,2

* Первичная конечная точка: Клиническая ремиссия – общий индекс Мейо ≤2 баллов, при этом ни один показатель по подшкалам не превышает 1 балл.2

** Вторичная конечная точка: Заживление слизистой оболочки - значение по

эндоскопической подшкале индекса Мейо ≤1 балла. Шкала Мейо - инструмент для оценки активности язвенного колита. 2

*** Вторичная конечная точка: Бесстероидная ремиссия – наличие клинической ремиссии и отсутствие приема пероральных кортикостероидов на 52-й неделе у пациентов, получавших терапию пероральными кортикостероидами исходно (на неделе 0). 2

 

О язвенном колите

Язвенный колит (ЯК) является одной из наиболее распространенных форм воспалительных заболеваний кишечника (ВЗК). ЯК - это хроническое рецидивирующее воспалительное заболевание желудочно-кишечного тракта, которое часто носит прогрессирующий характер и поражает внутреннюю оболочку толстой кишки4,5. Частыми симптомами ЯК являются  дискомфорт в животе, жидкий стул, в том числе с кровью или гноем5,6. Причины возникновения ЯК полностью не изучены; тем не менее, недавние исследования показывают, что наследственные и генетические факторы, а также факторы окружающей среды и/или атипичный иммунный ответ на микробные антигены у генетически предрасположенных людей могут привести к заболеванию5,7,8.

 

О препарате Энтивио® (ведолизумаб)

Ведолизумаб является кишечно-селективным биологическим препаратом и одобрен для внутривенного введения9. Это гуманизированные моноклональные антитела, которые специфически связываются с α4β7-интегрином и молекулами клеточной адгезии слизистой оболочки кишечника адрессином-1 (MAdCAM-1), а не с молекулой 1 адгезии сосудистых клеток (VCAM-1)10. MAdCAM-1 преимущественно экспрессируется на кровеносных сосудах и лимфатических узлах желудочно-кишечного тракта11. α4β7-интегрин экспрессируется в популяции циркулирующих лейкоцитов10. Эти клетки выполняют роль связующего звена в воспалительном процессе при язвенном колите (ЯК) и болезни Крона (БК)10,12,13. Ингибируя α4β7-интегрин, ведолизумаб может ограничивать способность определенных лейкоцитов проникать в ткани кишечника10.

Ведолизумаб внутривенного введения одобрен к применению у взрослых пациентов со среднетяжелыми и тяжелыми активными болезнью Крона/язвенным колитом с неадекватным ответом, неэффективностью лечения (или снижением эффективности) или непереносимостью одного или нескольких препаратов стандартной терапии; с неудовлетворительным ответом, утратой ответа или непереносимостью одного или нескольких ингибиторов  фактора некроза опухоли-альфа9. Ведолизумаб зарегистрирован в более чем 60 странах, включая Соединенные Штаты Америки и страны Европейского Союза

Показания к применению

Язвенный колит

Ведолизумаб показан к применению у взрослых пациентов со среднетяжелым и тяжелым активным язвенным колитом:

- с неадекватным ответом, неэффективностью лечения (или снижением эффективности) или непереносимостью одного или нескольких препаратов стандартной терапии;

- с неудовлетворительным ответом, утратой ответа или непереносимостью одного или нескольких ингибиторов фактора некроза опухоли-альфа.

Болезнь Крона

Ведолизумаб показан к применению у взрослых пациентов со среднетяжелой и тяжелой активной болезнью Крона:

- с неадекватным ответом, неэффективностью лечения (или снижением эффективности) или непереносимостью одного или нескольких препаратов стандартной терапии;

- с неудовлетворительным ответом, утратой ответа или непереносимостью одного или нескольких ингибиторов фактора некроза опухоли-альфа.

 

Важная информация о безопасности применения

Противопоказания

Повышенная чувствительность к ведолизумабу или другим компонентам препарата

 Особые указания и меры предосторожности при использовании

Ведолизумаб следует применять под строгим наблюдением квалифицированного медицинского персонала, способного осуществлять контроль реакций гиперчувствительности, включая анафилактическую реакцию. При проведении инфузии должны быть доступны средства неотложной помощи. Пациенты должны находиться под строгим наблюдением во время инфузии и после ее завершения в течение двух часов для первых двух инфузий, и примерно одного часа для последующих инфузий.

Инфузионные реакции

Результаты клинических исследований включают сообщения об инфузионных реакциях (ИР) и реакциях гиперчувствительности, в основном легкой и умеренной степени тяжести.

В случае развития тяжелой ИР, анафилактической реакции или других тяжелых реакций следует немедленно прекратить введение препарата Энтивио® и принять соответствующие терапевтические меры для купирования реакции (например, с использованием адреналина и антигистаминных препаратов).

В случае развития легкой или умеренной ИР, снижают скорость инфузии или прерывают процедуру и начинают соответствующее лечение (например, с использованием адреналина и антигистаминных препаратов). После прекращения ИР продолжают инфузию. Следует рассмотреть возможность премедикации (например, с использованием антигистаминных препаратов, гидрокортизона и/или парацетамола) перед проведением следующей инфузии у пациентов с анамнезом легких или умеренных ИР на ведолизумаб с целью минимизации возможного риска.

Инфекционные заболевания

Ведолизумаб является антагонистом интегрина с селективным воздействием на кишечник, не обладающим установленной системной иммуносупрессорной активностью.

Существует потенциальный повышенный риск развития оппортунистических инфекций или инфекций, для которых кишечник является защитным барьером. Лечение с использованием препарата Энтивио® не следует назначать пациентам с активными формами тяжелых инфекций до тех пор, пока инфекции не будут взяты под контроль. Также следует рассмотреть возможность прекращения курса лечения у пациентов, у которых развитие тяжелой инфекции произошло в течение длительного курса лечения с использованием препарата Энтивио®. Необходимо соблюдать осторожность при назначении препарата Энтивио® пациентам с контролируемыми тяжелыми хроническими инфекциями или анамнезом рецидивирующих тяжелых инфекций. Пациенты должны проходить тщательный мониторинг на наличие инфекций до, в течение и после завершения курса лечения.

Так как препарат Энтивио® противопоказан пациентам с активной формой туберкулеза, то перед началом лечения пациенты должны проходить скрининг на туберкулез в соответствии с установленными нормами. В случае выявления латентного туберкулеза перед назначением препарата Энтивио® обязательно проводят лечение туберкулеза в соответствии с локальными рекомендациями. В случае выявления туберкулеза у пациентов, уже проходящих курс лечения, введение препарата Энтивио® прекращают вплоть до излечения туберкулезной инфекции.

Прогрессирующая мультифокальная лейкоэнцефалопатия

Применение некоторых антагонистов интегрина и некоторых системных иммуносупрессорных препаратов ассоциируются с ПМЛ, оппортунистической инфекцией, вызываемой вирусом Джона Каннингема (JC). Синдром ПМЛ – это редкое демиелинизирующее заболевание ЦНС, возникающее в результате реактивации латентного JC-вируса, часто заканчивается летальным исходом. Связываясь с α4β7-интегрином, экспрессированным на мигрирующих в кишечник лимфоцитах, ведолизумаб оказывает иммуносупрессорное действие на ЖКТ. Развитие ПМЛ обычно происходит у пациентов с ослабленной иммунной системой.

Медицинским работникам следует проводить мониторинг пациентов, получающих ведолизумаб, на случай возникновения новых или ухудшения имеющихся неврологических признаков и симптомов, и рассмотреть возможность направления пациента к специалисту-неврологу. В случае подозрения на ПМЛ лечение ведолизумабом должно быть приостановлено, а в случае подтверждения диагноза лечение ведолизумабом полностью прекращают.

Типичные признаки и симптомы, связанные с ПМЛ, разнообразны, прогрессируют в течение от нескольких дней до нескольких недель и включают в себя гемипарез, афазию, изменения в поведении и личности, ретрохиазмальный зрительный дефицит, судороги. Прогрессирование нарушений обычно приводит к летальному исходу или тяжелой инвалидности в течение нескольких недель или месяцев.

Злокачественные новообразования

У пациентов с язвенным колитом и болезнью Крона отмечается повышенный риск развития злокачественных новообразований.

Взаимодействие с другими лекарственными средствами

Исследований совместного применения ведолизумаба с другими препаратами, включая биологические иммуносупрессанты, не проводилось. Таким образом, не рекомендуется смешивать приготовленный инфузионный раствор ведолизумаба с другими препаратами или вводить их в инфузионную систему.

Данные клинических исследований ведолизумаба у пациентов, ранее проходивших лечение с использованием натализумаба или ритуксимаба, отсутствуют. При рассмотрении возможности применения препарата Энтивио® у этих пациентов необходимо соблюдать осторожность.

Живые и пероральные вакцины

Перед началом лечения препаратом Энтивио® рекомендуется проведение вакцинации всех пациентов в соответствии с действующими рекомендациями по иммунизации.

Введение живых и неживых вакцин одновременно с ведолизумабом допускается только в случае, если польза применения значительно превосходит риск.

Нежелательные реакции включают: назофарингит, головную боль, артралгию, бронхит, гастроэнтерит, инфекции верхних дыхательных путей, грипп, синусит, фарингит, парестезию, гипертензия, боль в области ротоглотки, заложенность носа, кашель, анальный абсцесс, анальную трещину, тошноту, диспепсию, запор, вздутие живота, метеоризм, геморрой, сыпь, зуд, экзему, эритему, ночную потливость, акне, мышечные спазмы, боль в спине, мышечную слабость, утомляемость, боль в конечностях, пирексию.

 

Такеда в гастроэнтерологии

Желудочно-кишечные заболевания могут быть сложными, изнурительными и меняющими жизнь пациентов. Признавая это, компания Takeda и ее партнеры более 25 лет занимаются улучшением жизни пациентов, разрабатывая инновационные лекарственные средства и внедряя специализированные программы поддержки пациентов с этими заболеваниями. Takeda стремится предоставить пациентам способы управления своей болезнью. Кроме того, Takeda является лидером в таких направлениях гастроэнтерологии, как воспалительные заболевания кишечника, кислотозависимые заболевания и нарушения моторики. Наша научно-исследовательская деятельность направлена на поиск решений в области целиакии и заболеваний печени, а также в области микробиомной терапии.

 

###

Источники

[1]Schreiber S, Peyrin-Biroulet L, Loftus EV Jr, et al. VARSITY: A double-blind, double-dummy, randomised, controlled trial of vedolizumab versus adalimumab in patients with active ulcerative colitis. Presented at the 14th Congress of the Crohn’s and Colitis Organisation (ECCO), Copenhagen, Denmark. Oral presentation #OP34 (Saturday March 9, 2019, 09:40-09:50).

2 An efficacy and safety study of vedolizumab intravenous (IV) compared to adalimumab subcutaneous (SC) in participants with ulcerative colitis. ClinicalTrials.gov. Available at: https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT02497469. Last updated: February 28, 2019. Last Accessed: February 2019.

3  Baumgart DC, Carding SR. Inflammatory bowel disease: cause and immunobiology. Lancet. 2007;369:1627-1640.

4Torres J, Billioud V, Sachar DB, et al. Ulcerative colitis as a progressive disease: the forgotten evidence. Inflamm Bowel Dis. 2012;18:1356-1363.

5Ordas I, Eckmann L, Talamini M, et al. Ulcerative colitis. Lancet. 2012;380:1606-1619.

6Sands BE. From symptom to diagnosis: clinical distinctions among various forms of intestinal inflammation. Gastroenterology. 2004;126:1518-1532.

7  Henckaerts L, Pierik M, Joossens M, et al. Mutations in pattern recognition receptor genes modulate seroreactivity to microbial antigens in patients with inflammatory bowel disease. Gut. 2007;56:1536-1542.

8Kaser A, Zeissig S, Blumberg RS. Genes and environment: How will our concepts on the pathophysiology of IBD develop in the future? Dig Dis. 2010;28:395-405.

9  European Medicines Agency. Entyvio EPAR product information. EMEA/H/C/002782 - IB/0030 ANNEX 1 Summary of Product Characteristics. Available at: https://www.ema.europa.eu/documents/product-information/entyvio-epar-product-information_en.pdf Last updated: September 3, 2018. Last accessed: February 2019.

10  Soler D, Chapman T, Yang LL, et al. The binding specificity and selective antagonism of vedolizumab, an anti-α4β7 integrin therapeutic antibody in development for inflammatory bowel diseases. J Pharmacol Exp Ther. 2009;330:864-875.

11Briskin M, Winsor-Hines D, Shyjan A, et al. Human mucosal addressin cell adhesion molecule-1 is preferentially expressed in intestinal tract and associated lymphoid tissue. Am J Pathol. 1997;151:97‑110.

[1]2 Eksteen B, Liaskou E, Adams DH. Lymphocyte homing and its roles in the pathogenesis of IBD. Inflamm Bowel Dis. 2008;14:1298‑1312.

[1]3 Wyant T, Fedyk E, Abhyankar B. An overview of the mechanism of action of the monoclonal antibody vedolizumab. J Crohns Colitis. 2016;10:1437-1444.

[1]4Takeda Data on File. 2019.