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神経変性疾患の原因と考えられる異常タンパク質を生体脳で画像化することに成功

2022年8月31日

-異常タンパク質「αシヌクレイン」病変を捉えるPET薬剤を産学共同で創出-

武田薬品工業株式会社(以下 タケダ)は、国立研究開発法人量子科学技術研究開発機構、エーザイ株式会社、小野薬品工業株式会社との共同研究において、運動機能や自律神経機能に障害を引き起こす難病である多系統萎縮症の生体脳で、病気の原因と考えられる異常タンパク質「αシヌクレイン」病変を明瞭に画像化することに成功しました(詳細は国立研究開発法人量子科学技術研究開発機構のリリースをご覧ください)。

アルツハイマー病などに代表される難治性の脳の病気は神経変性疾患とも呼ばれ、様々な異常タンパク質が脳内に蓄積して症状を引き起こすと考えられています。αシヌクレイン病変は多系統萎縮症のみならず、神経変性疾患のなかでアルツハイマー病に次いで多いパーキンソン病やレビー小体型認知症においても、中心となる病変を形成することが知られています。しかしながら、αシヌクレイン病変を生体脳で可視化する技術はこれまで未確立で、患者が亡くなった後で病理検査により病変を調べない限り、確定診断は行えませんでした。

国立研究開発法人量子科学技術研究開発機構では、これまで異常タンパク質の蓄積を生体脳で可視化する技術の開発に取り組んできました。代表的な成果として、アルツハイマー病の原因となりうるタウタンパク質 1)の病変を世界に先駆けて画像化することに成功しました。こうした異常タンパク質病変の画像化に関するノウハウを活用し、国立研究開発法人量子科学技術研究開発機構が主宰する産学共同の研究開発体制「量子イメージング創薬アライアンス・脳とこころ」の部会においてエーザイ株式会社、小野薬品工業株式会社、タケダが連携し、タウ病変よりもさらに量が少なく画像化が難しいとされてきたαシヌクレイン病変の生体脳での検出に挑み、αシヌクレイン病変をPETで検出するための放射性薬剤として、18F-SPAL-T-062)を開発しました。この薬剤の臨床評価を行い、多系統萎縮症の病型に応じたαシヌクレイン病変の分布を、高いコントラストで画像化することに成功しました。さらに、多系統萎縮症患者由来の脳標本でも、18F-SPAL-T-06がαシヌクレイン病変に強く結合することを実証しました。

本技術は多系統萎縮症の診断技術の確立、ひいてはαシヌクレイン病変を標的とした根本的治療薬の開発に大きく貢献すると期待されます。さらにαシヌクレインの脳内蓄積を特徴とするパーキンソン病やレビー小体型認知症でも同様の有用性が見込めることから、これらの疾患の患者を対象とした臨床研究が進行中です。

【用語解説】

1)タウタンパク質
 細胞内の骨格形成や物質輸送に関与しているタンパク質の一種です。アルツハイマー型認知症をはじめとする様々な神経変性疾患において、タウが異常にリン酸化して脳内に蓄積することが知られています。国立研究開発法人量子科学技術研究開発機構は、脳内に蓄積したタウ病変に対して選択的に結合する薬剤を開発し、臨床応用を行ってきました。

2) 18F-SPAL-T-06
 αシヌクレイン病変に強く結合する放射性薬剤で、18Fというラジオアイソトープで標識されています。この薬剤を静脈注射してPET検査を行うことにより、脳内のαシヌクレイン病変を画像化することが可能になります。(国際特許出願 PCT/JP2021/030899)

 


 

Successful visualization of an abnormal protein causing neurodegenerative diseases
in the living brain


A new PET agent that visualizes the abnormal protein alpha-synuclein pathologies has been created through an industry-academia project

Takeda Pharmaceutical Co., Ltd (hereafter Takeda) has successfully visualized the abnormal protein alpha-synuclein lesions in the brain of patients with multiple system atrophy (MSA), a brain disease that is characterized by the aggregation of alpha-synuclein in the brain and causes motor and autonomic dysfunctions, in its collaborative research project with the National Institutes for Quantum Science and Technology (QST), Eisai Co., Ltd., and Ono Pharmaceutical Co., Ltd. (See the relevant release from the National Institutes for Quantum Science and Technology for details).

Alzheimer's disease and other intractable brain diseases are referred to collectively as neurodegenerative diseases, and the symptoms of these diseases are believed to be caused by the aggregation of abnormal proteins in the brain. Alpha-synuclein pathologies have been found to develop as one of the main hallmarks of not only MSA but also of Parkinson's disease and dementia with Lewy bodies, which are common next to Alzheimer's disease. As no technologies have been established to visualize alpha-synuclein pathologies in the living brain, patients could not be diagnosed definitively until postmortem examination reveals the aggregation of abnormal proteins in their brain tissues.

QST has developed technologies that visualize the aggregation of abnormal proteins in the brain of living patients. For example, QST has become the first in the world to visualize the aggregation of tau protein, an abnormal protein that may cause Alzheimer's disease.1) QST has launched an industry-academia R&D group called "Quantum Imaging Drug Discovery Alliance - Brain and Mind" with Eisai Co., Ltd., Ono Pharmaceutical Co., Ltd., and Takeda Pharmaceutical Co., Ltd. in order to detect alpha-synuclein pathologies, which are smaller and difficult to visualize as compared with tau pathologies, in the living brain, using QST's expertise and experience in visualizing abnormal proteins in the brain. The team finally created a radioligand 18F-SPAL-T-062) that helps detect alpha-synuclein pathologies in the brain through positron emission tomography (PET). In the clinical assessment of this compound, the team successfully visualized, with high contrast, different distributions of alpha-synuclein pathologies in the brain of patients with different phenotypes of MSA. Also, the team confirmed that 18F-SPAL-T-06 strongly binds to alpha-synuclein pathologies in brain tissues obtained from patients who died of MSA.

This new technology is expected to help establish how to diagnose MSA and contribute to the development of an innovative treatment that will cure the disease. As this radioligand is expected to be also beneficial in the diagnosis of Parkinson's disease and dementia with Lewy bodies, both of which cause the aggregation of alpha-synuclein in the brain, the team is conducting clinical research in these patient populations. 

Terminology

1)  Tau protein
Tau protein is a building block of the cell and plays an important role in the cell's transportation mechanisms. It has been known that in various neurodegenerative disorders such as Alzheimer's type dementia, tau protein is excessively phosphorylated in the brain, which results in the aggregation of phosphorylated tau protein in brain tissues. QST has developed a compound that selectively binds to tau pathologies in the brain and has explored its clinical applications.

2) 18F-SPAL-T-06
18F-SPAL-T-06 is a radioactive compound that binds strongly to alpha-synuclein pathologies and is labeled with a radioisotope 18F. When this compound is infused intravenously before PET imaging, alpha-synuclein pathologies in the brain can be delineated with PET. (International patent application PCT/JP2021/030899)