Il linfoma di Hodgkin e i linfomi non-Hodgkin a cellule T

I linfomi sono tumori solidi che prendono origine dal sistema linfatico, deputato alla difesa dell’organismo contro le infezioni e gli agenti dannosi esterni.⁽¹⁾ Si stima che i linfomi siano responsabili di circa 5.400 decessi all’anno in Italia, 3.100 negli uomini e 2.300 nelle donne.⁽²⁾

Il sistema linfatico è disseminato in tutto l’organismo e comprende diverse strutture: linfonodi, vasi linfatici, timo, midollo osseo, milza, tonsille e adenoidi. I linfomi possono originare in ognuna di queste sedi e quindi svilupparsi praticamente in qualsiasi parte del corpo.⁽³⁾

Le cellule principali del tessuto linfatico sono i linfociti, un tipo di globuli bianchi. I linfociti possono essere di due tipi: i linfociti B, produttori di anticorpi, e i linfociti T, coinvolti nella distruzione diretta o indiretta di germi e cellule anomale.⁽³⁾

La proliferazione anormale e incontrollata dei linfociti causa i linfomi, che vengono classificati sulla base della cellula di origine e del grado di maturazione raggiunta.^(4,5) I linfomi vengono suddivisi in due grandi categorie: il linfoma di Hodgkin, dovuto alla trasformazione dei linfociti B, e il linfoma non-Hodgkin, che può coinvolgere entrambi i tipi di linfociti (B e T).⁽⁵⁾

Il linfoma di Hodgkin origina dai linfociti presenti nel sangue, nel midollo osseo, nei linfonodi e in altri organi.⁽⁵⁾ Il tessuto linfatico si trova in molte parti del corpo, perciò il linfoma di Hodgkin può svilupparsi praticamente ovunque.⁽³⁾ La massa di questo tumore è composta da una moltitudine di cellule infiammatorie normali tra le quali si osserva una piccola percentuale (2-3%) di cellule malate, chiamate cellule di Reed-Sternberg o cellule di Hodgkin.⁽⁵⁾ Nella maggior parte dei casi, il linfoma di Hodgkin si manifesta con l’ingrossamento dei linfonodi, più o meno associato alla presenza di altri sintomi generali (febbricola o febbre persistente, sudorazioni notturne o prurito).⁽⁵⁾

EPIDEMIOLOGIA

Il linfoma di Hodgkin costituisce all’incirca il 30% di tutti i casi di linfoma.⁽⁶⁾ Nei Paesi industrializzati, tra cui l’Italia, si ammalano ogni anno di questo linfoma 3-4 persone ogni 100.000 abitanti, con una prevalenza leggermente maggiore nei soggetti di sesso maschile.⁽⁷⁾ Sono due le classi di età considerate più a rischio: i giovani con età tra i 20 e i 30 anni e gli anziani con età superiore a 60 anni.⁽¹⁾ Nel nostro Paese si stima che vi siano 67.000 persone viventi dopo la diagnosi di questa patologia e che ci siano ogni anno circa 1.200 nuovi casi tra gli uomini e 900 tra le donne.⁽⁷⁾

La sopravvivenza a 5 anni dalla diagnosi è dell’82% negli uomini e dell’87% nelle donne. La probabilità di sopravvivere un altro quinquennio dopo un anno sale rispettivamente a 90% e a 94%.⁽⁷⁾

CAUSE

Le cause del linfoma di Hodgkin non sono ancora state individuate con certezza.⁽⁵⁾ Fra i fattori di rischio per lo sviluppo della malattia vi è l’infezione da EBV (virus di Epstein-Barr).^(1,5-7) Anche i pazienti immunosoppressi (per esempio i soggetti con infezione da HIV o sottoposti a trapianto di organo) sono a maggiore rischio.^(1,6) Inoltre, fattori genetici e ambientali, in particolare sostanze tossiche quali pesticidi, agenti chimici e radiazioni ionizzanti, potrebbero giocare un ruolo nella genesi di questa patologia.^(1,5)

FATTORI DI RISCHIO 

Come anticipato, i fattori di rischio sono solo parzialmente noti:

• età: il linfoma di Hodgkin è più comune tra i giovani adulti (con un picco attorno ai 30 anni) e tra gli ultrasessantenni^(1,7)
• genere: gli uomini sono più a rischio delle donne^(1,7)
• familiarità⁽¹⁾
• infezione da virus di Epstein-Barr (mononucleosi infettiva)^(1,5-7)
• patologie e condizioni nelle quali il sistema immunitario è compromesso (infezione da HIV, AIDS, malattie autoimmuni, terapie con farmaci antirigetto dopo un trapianto ecc.).^(1,6)

SINTOMI

Nella maggior parte dei pazienti, il linfoma di Hodgkin si manifesta all’esordio con l’ingrossamento di uno o più linfonodi non dolenti. Sebbene si possa sviluppare in ogni parte del corpo, le zone in cui la malattia si manifesta più frequentemente sono, in ordine: la sede cervicale, poi quella ascellare, mediastinica, inguinale e addominale.⁽⁶⁾ Dalla localizzazione iniziale, la malattia tende a diffondersi attraverso i vasi linfatici da linfonodo a linfonodo. Raramente, a uno stadio avanzato, la malattia raggiunge il sangue e si diffonde ad altre parti del corpo, quali il fegato, i polmoni e/o il midollo osseo.⁽³⁾

Accanto alle linfoadenopatie, possono essere presenti sintomi sistemici, quali febbre, sudorazioni notturne, perdita di peso, prurito diffuso, tosse persistente, affaticamento e difficoltà di respirazione.⁽⁶⁾

DIAGNOSI
La diagnosi di linfoma di Hodgkin, in presenza di un sospetto clinico basato sulla presenza dei sintomi sopradescritti, viene effettuata tramite una biopsia eseguita a livello di un linfonodo ingrossato. In caso di malattia, la biopsia rivela la presenza di cellule di Reed-Sternberg in un infiltrato cellulare eterogeneo, in cui si possono distinguersi linfociti, monociti, plasmacellule, eosinofili e istiociti.⁽⁶⁾

L’analisi immunoistochimica, ossia la ricerca di proteine specifiche sulle cellule di Reed-Sternberg, è un ulteriore strumento utile per la diagnosi: la proteina CD30 è espressa in tutti i casi di linfoma di Hodgkin, mentre la CD15 nel 75-85% dei casi.^(3,6)

La valutazione iniziale di un paziente con diagnosi di linfoma di Hodgkin (e di linfoma in generale) prevede poi un insieme di esami diretti a stabilire l’estensione della malattia e a individuare i fattori prognostici.⁽⁶⁾ Questi esami includono:

• anamnesi ed esame obiettivo accurati⁽⁶⁾
• esami del sangue: valore di globuli bianchi, globuli rossi e piastrine; indice di infiammazione (VES); indici di funzionalità renale ed epatica^(3,6)
• biopsia del midollo osseo: effettuata per verificare la presenza di cellule cancerose in questa sede, viene eseguita in anestesia locale, a livello del bacino, prelevando un campione di sangue midollare e un frammento di midollo osseo^(3,6)
• esami radiologici: richiesti per identificare altri linfonodi ingrossati e per valutare la diffusione della malattia in altre parti del corpo [radiografia del torace, tomografia computerizzata (TAC), tomografia a emissione di positroni (PET), risonanza magnetica].^(3,6)

STADIAZIONE
La stadiazione è un modo per descrivere in maniera schematica quanto è esteso il tumore. È necessario valutare l’estensione e la diffusione della malattia per definire la prognosi e impostare la terapia.⁽⁶⁾

Attualmente, il sistema di stadiazione maggiormente utilizzato si basa sulla revisione di Lugano del sistema di Ann Arbor/Cotswolds. Questo prevede quattro diversi stadi di malattia, in base al numero e alle localizzazioni del linfoma:⁽⁴⁾

• STADIO I: interessamento di un’unica regione linfonodale o di una singola sede extra-linfatica
• STADIO II: interessamento di due o più stazioni linfonodali poste dalla stessa parte del diaframma o estensione locale extra-linfatica e una o più regioni dallo stesso lato del diaframma
• STADIO III: interessamento di stazioni linfonodali poste sopra e sotto il diaframma, accompagnate o meno da un’estensione locale extra-linfatica
• STADIO IV: diffuso interessamento di una o più sedi extra-linfatiche.

Inoltre, per i linfomi di Hodgkin sono previsti anche i seguenti stadi:⁽⁴⁾

• B: presenza di sintomi sistemici (sudorazioni notturne, febbre, calo ponderale >10% negli ultimi sei mesi)
• bulky: singola massa dalle dimensioni ≥10 cm nel diametro maggiore o massa mediastinica >1/3 del diametro trasverso del torace misurato con TAC del torace.

TERAPIE
Il trattamento del linfoma di Hodgkin dipende dallo stadio della malattia:

• chemioterapia sistemica
• radioterapia
• trapianto di cellule staminali nei casi in cui il linfoma non risponda ai precedenti trattamenti

Linfoma anaplastico a grandi cellule sistemico

Il linfoma anaplastico a grandi cellule sistemico (sALCL) è una forma aggressiva di linfoma non-Hodgkin CD30-positivo. Questo tipo di linfoma rappresenta circa il 3% dei linfomi non-Hodgkin nell’adulto e il 10-20% dei linfomi in età pediatrica.⁽⁹⁾

Sulla base dell’espressione della proteina ALK, si distinguono due tipi di sALCL:^(3,9)

• ALK-positivo, che interessa i bambini e i giovani adulti e presenta una prognosi migliore (sopravvivenza a 5 anni del 70-90%)
• ALK-negativo, caratterizzato da una prognosi peggiore (sopravvivenza a 5 anni del 40-60%).

Il riconoscimento del linfoma anaplastico a grandi cellule si fonda sulla presenza dell’antigene specifico CD30. Inoltre, le cellule linfomatose di sALCL possono essere portatrici di una alterazione specifica del DNA, che prende il nome di traslocazione t^(2;5) e che porta alla formazione di una proteina chimerica (non presente nelle cellule normali) denominata NPM/ALK. Questa proteina è presente nel 75-85% dei pazienti ALCL ALK-positivi.⁽⁹⁾

SINTOMI E SEGNI⁽⁸⁾

• Linfonodi indolori ingrossati, soprattutto a livello del collo o delle ascelle
• Perdita di appetito, affaticamento, febbre, dimagrimento, sudorazione notturna
• Possibili sintomi da coinvolgimento mediastinico: tosse, dispnea e/o edema
• Possibile coinvolgimento extra-nodale: ossa, midollo osseo, tessuto sottocutaneo, polmoni, milza, fegato

DIAGNOSI⁽¹⁰⁾

• Biopsia linfonodale con esame istologico e immunofenotipico
• Esami ematochimici (emocromo, VES, LDH, acido urico)
• Agoaspirato midollare e biopsia osteomidollare
• Tomografia computerizzata (TAC)
• Tomografia a emissione di positroni (PET).

TERAPIE^(8,10)

Le varie opzioni terapeutiche sono da scegliere in base a età, prognosi e comorbidità. Si possono identificare:

• chemioterapia
• chemioterapia ad alte dosi seguita da trapianto autologo di cellule staminali (ASCT).

Linfoma cutaneo

Tutti i linfomi cutanei appartengono al gruppo dei linfomi non-Hodking. La loro classificazione è complessa, in quanto si tratta di tumori rari che si manifestano in molte varianti. Attualmente la classificazione viene fatta in base all’aspetto delle cellule al microscopio, alla presenza di proteine specifiche sulle cellule tumorali e alla correlazione con le caratteristiche cliniche.⁽¹⁾

I principali tipi di linfomi cutanei a cellule T sono:

• micosi fungoide: rappresenta più della metà dei casi di linfoma cutaneo ed è più frequente nei pazienti oltre i 50 anni di età e negli uomini^(1,3)
• sindrome di Sézary: in alcuni casi rappresenta un’evoluzione della micosi fungoide.⁽¹⁾ Questa sindrome coinvolge tutta o gran parte della cute e generalmente si manifesta come un rash rossastro, pruriginoso e squamoso (chiamato eritroderma generalizzato) simile a una grave bruciatura solare. Questo linfoma cresce e si diffonde velocemente ed è più difficile da trattare rispetto alla micosi fungoide⁽³⁾
• linfoma anaplastico cutaneo primitivo a grandi cellule: solitamente si manifesta come uno o pochi tumori della pelle di dimensioni variabili, alcuni dei quali possono ulcerarsi. La maggioranza dei pazienti con questo tipo di linfoma cutaneo è nella quinta o sesta decade di vita, ma possono esserci casi anche in età pediatrica. La malattia è due volte più frequente negli uomini rispetto alle donne. In gran parte dei casi, il linfoma non si diffonde oltre la pelle e la prognosi è molto positiva⁽³⁾
• papulosi linfomatoide: una malattia benigna che cresce lentamente e che in molti casi va e viene, anche senza trattamento. Si manifesta più spesso negli uomini e in pazienti giovani, con un’età media attorno ai 45 anni⁽³⁾
• disordini linfoproliferativi di origine cutanea: un gruppo di linfomi cutanei rari che non rientrano in nessuna delle categorie sopra citate.⁽³⁾

SINTOMI E SEGNI⁽³⁾

• Chiazze (lesioni piatte)
• Papule (piccole lesioni simili a brufoli)
• Placche (lesioni spesse, sollevate o abbassate)
• Noduli o tumori (noduli o protuberanze più grandi sotto la pelle).

Le lesioni sono spesso pruriginose, squamose e di colore da rosso a viola. Il linfoma cutaneo può presentarsi come più di un tipo di lesioni e su diverse parti della pelle.

Oltre ai problemi della pelle, in rari casi il linfoma cutaneo può causare sintomi generali, come:

• perdita di peso non giustificata
• febbre
• sudorazione profusa, soprattutto di notte
• forte prurito.

DIAGNOSI⁽³⁾

• Anamnesi ed esame fisico
• Biopsia cutanea e di eventuali linfonodi ingrossati con esame istologico e immunofenotipico
• Esami ematochimici (emocromo, LDH, funzionalità epatica e renale)
• Esami radiologici (radiografia del torace, TAC, PET, risonanza magnetica, ecografia).
  
  

TERAPIE^(1,3)

Il trattamento del linfoma cutaneo dipende dal tipo e dallo stadio della malattia:

• rimozione chirurgica per lesioni singole o piccoli gruppi di lesioni
• radioterapia o fototerapia
• trattamenti topici con corticosteroidi, chemioterapici, retinoidi o farmaci immunomodulatori
• chemioterapia sistemica
• trapianto di cellule staminali nei casi in cui il linfoma non risponda ai precedenti trattamenti.