Malattia di Gaucher

Definizione

La Malattia di Gaucher, identificata per la prima volta nel 1882 dal medico francese Philippe Charles Ernest Gaucher, è una patologia genetica rara da accumulo lisosomiale. ¹

Eziopatologia

La malattia di Gaucher deriva da una mancanza di β-glucocerebrosidasi, un enzima coinvolto nella biochimica lisosomiale, che porta all'accumulo del substrato, la glucosilceramide.

Le cellule colpite sono i macrofagi, che hanno un ruolo molto importante nell'eliminazione di materiale di scarto come i globuli rossi e bianchi, che hanno una breve emivita. In un individuo sano, quando un macrofago ingloba il materiale di queste cellule morte, i detriti vengono raccolti nei lisosomi e gli enzimi lisosomiali degradano il materiale. In un individuo con una carenza di enzimi lisosomiali, la degradazione non avviene e si verifica invece accumulo di substrato all'interno dei lisosomi.

L'accumulo di substrato porta al danno d'organo, principalmente nella malattia di tipo I, che si manifesta con un ingrossamento del fegato e spesso ingrossamento importante della milza. ¹

Trasmissione

La malattia di Gaucher di tipo 1 (GD1) è una malattia da accumulo lisosomiale autosomica recessiva causata da mutazioni nel gene GBA (glucosilceramidasi beta) che determinano la carenza dell'enzima β-glucosidasi. ²

Il gene che codifica la beta-glucosidasi acida si trova sul braccio lungo del cromosoma 1 (1q2.1). Ad oggi, sono state descritte più di 300 mutazioni. ³

Segni e Sintomi

La patologia è caratterizzata da espressione clinica a severità variabile, anche tra fratelli con lo stesso genotipo. Attualmente, la GD viene classificata in 3 forme cliniche: non neuropatica, neuropatica acuta e neuropatica cronica. ³

Le manifestazioni cliniche più caratteristiche nell’adulto sono:

Addome

L’ accumulo di cellule di Gaucher all'interno del fegato e della milza determinano rispettivamente epatomegalia e splenomegalia ³

Sistema Scheletrico

L'infiltrazione del midollo osseo da parte delle cellule di Gaucher porta a alterazioni graduali nell'osso, che possono portare a dolore osseo cronico, osteopenia, infarto osseo, osteonecrosi, fratture patologiche, lesioni litiche e deformità ossee. ³

Sangue

L'ipersplenismo si manifesta generalmente con trombocitopenia, anemia e, in misura minore, leucopenia. ³

Sistema nervoso

Nella malattia di Gaucher di tipo II e III si verificano anche alterazioni neurologiche con l' aprassia oculomotoria che rappresenta la principale alterazione neurologica. Per il tipo II in particolare, la prospettiva di vita è estremamente negativa. ¹

Apparato digerente

Diarrea e mal assorbimento ³

Polmoni

Malattia interstiziale o vasculopatia polmonare causa di ipertensione polmonare ³

Cuore

Calcificazione delle arterie cardiache e alterazioni della contrattilità ³

Reni

Vari gradi di proteinuria con o senza insufficienza renale ³

Cute

Pigmentazione brunastra su viso e gambe ³

Metabolismo

Astenia, affaticamento, pienezza gastrica postprandiale, disturbi nutrizionali e arresto della crescita. ³

Incidenza e tipi della Malattia di Gaucher

È possibile distinguere principalmente 3 varianti:

Malattia di tipo I

(Cronica - Non neuropatica) - La GD non neuropatica (tipo 1) è il tipo più frequente e rappresenta il 95% dei casi. La sua incidenza varia da 1:20.000 a 1:200.000 nella popolazione generale, raggiungendo 1:400-1:600 tra gli ebrei ashkenaziti. Il tipo 1 colpisce bambini e adulti di ogni età e le manifestazioni cliniche tipiche includono epatomegalia, splenomegalia, anemia, trombocitopenia e malattia ossea. La progressione della malattia varia e la sopravvivenza può essere normale a seconda della gravità delle complicanze. ³

Malattia di tipo II

(Acuta - Neuropatica) - La forma neuropatica acuta (tipo 2) si verifica in meno di 1 su 100.000 persone e in genere colpisce i neonati di 4-5 mesi di età, compromettendo il cervello, la milza, il fegato e i polmoni. Il quadro neurologico è grave, con coinvolgimento bulbare (stridore, strabismo convergente, difficoltà nella deglutizione) e piramidale (opistotono, cefalea) e potrebbe presentare un ritardo nello sviluppo neuropsicomotorio. L'evoluzione è rapida e porta alla morte entro i primi 2 anni di vita, di solito per insufficienza polmonare. ³

Malattia di tipo III

(Sub acuta - Neuropatica) - L'incidenza della forma neuropatica subacuta (tipo 3) è inferiore a 1 su 100.000 individui. La distribuzione della GD di tipo 3 predomina in alcune regioni geografiche, come la Svezia settentrionale. Gli individui con GD di tipo 3 possono manifestare precocemente affezioni sistemiche simili a quelle del tipo 1, e il quadro neurologico può manifestarsi a qualsiasi età, presentando crisi convulsive, atassia, paralisi oculare orizzontale sopranucleare o demenza. I pazienti con il tipo 3 potrebbero avere un coinvolgimento neurologico minimo, limitato all'alterazione del movimento oculare, altri evolvono con aprassia oculo-motoria, discreta organomegalia, opacità della cornea e malattia delle valvole cardiache con calcificazione progressiva. Quest'ultimo gruppo di pazienti spesso sopravvive solo fino alla seconda o terza decade di vita. ³

Diagnosi

La diagnosi differenziale della GD deve essere eseguita con le patologie che presentano manifestazioni cliniche simili. ³

La diagnosi definitiva di GD richiede la conferma mediante il dosaggio dell'enzima acido beta-glucosidasi nei leucociti o nei fibroblasti. ³

Una diagnosi pre-clinica di GD può essere ottenuta tramite NBS (Newborn Screening), test prenatali, test familiari e screening dei portatori. ⁴

Per ogni ulteriore informazione relativa a questa patologia è possibile contattare l’Associazione Italiana Gaucher – AIG Onlus. -  www.gaucheritalia.org

Riferimenti bibliografici

1. Mehta, Atul. “Epidemiology and natural history of Gaucher's disease.” European journal of internal medicine vol. 17 Suppl (2006): S2-5. doi:10.1016/j.ejim.2006.07.005
2. Motta, Irene et al. “Predicting the probability of Gaucher disease in subjects with splenomegaly and thrombocytopenia.” Scientific reports vol. 11,1 2594. 28 Jan. 2021, doi:10.1038/s41598-021-82296-z
3. Martins AM et al. Recommendations on diagnosis, treatment, and monitoring of Gaucher disease. J Pediatrics 2009; 155(4Suppl): S10-S18
4. Daykin EC. Mol Genet Metab. 2021 Jan 9; S1096-7192(21)00003-2

C-ANPROM/IT/GAUD/0071