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Ematologia Rara

EMOFILIA CONGENITA

L’emofilia è un disordine emorragico ereditario causato da mutazioni nel gene del fattore VIII o IX. Il paziente con ridotti livelli di queste proteine è pertanto esposto ad un maggior rischio di emorragie rispetto alla norma.

Si parla di emofilia A quando il fattore carente è il fattore VIII, emofilia B quando il fattore carente è il IX. La malattia è trasmessa senza differenze geografiche e di popolazione come carattere recessivo legato al sesso perché codificati da geni presenti sul cromosoma X. Per tale ragione l’emofilia si manifesta generalmente quasi esclusivamente in soggetti di sesso maschile.

La madre risulta portatrice del gene mutato; ma nel 30% dei casi la mutazione insorge “de novo” in pazienti senza storia familiare di emofilia (casi di emofilia sporadica).L’incidenza dell’emofilia A è pari a 1 caso su 5.000 nati di sesso maschile e quella dell’emofilia B è pari a 1 caso su 30.000.

 

Manifestazioni cliniche e storia naturale

Le emofilie A e B sono indistinguibili dal punto di vista clinico. La gravità dei sintomi emorragici è correlata al grado di carenza di FVIII/FIX. I livelli plasmatici di FVIII/FIX sono simili in tutti i maschi affetti di una stessa famiglia poiché tali valori sono determinati dal tipo di mutazione genetica ereditata. La malattia va sospettata quando il paziente presenta epistassi in età infantile, in caso di emorragie insorte senza causa apparente, di sanguinamenti eccessivi in conseguenza di traumi o interventi chirurgici. Una anamnesi familiare positiva per eventi emorragici si riscontra in 2/3 dei casi. Le manifestazioni emorragiche più frequenti sono: emartri nel 70-80% dei casi (le sedi più colpite sono ginocchio, il gomito e la caviglia); ematomi muscolari 10-20% dei casi; altre emorragie maggiori 5-10% dei casi; emorragie SNC < 5% dei casi La gravità dei sintomi emorragici è correlata al grado di carenza di FVIII/FIX e in generale tali valori sono determinati dal tipo di mutazione genetica ereditata.

 

Livelli di gravità

La gravità dei sintomi emorragici è correlata al grado di carenza di FVIII/FIX e in generale tali valori sono determinati dal tipo di mutazione genetica ereditata. In relazione ai livelli plasmatici residui di FVIII/FIX vengono individuate tre diverse forme di emofilia: forma lieve (FVIII/FIX fra 6 e 40%), forme moderata FVIII/FIX (fra 1 e 5%) e forma grave (FVIII/FIX < 1%).

Gli emofilici lievi solitamente presentano complicanze emorragiche solo a seguito di traumi maggiori o interventi chirurgici, mentre gli emofilici gravi possono presentare anche sanguinamenti spontanei o in conseguenza di traumi minori arrivando a raggiungere una media di 20-30 emorragie all’anno. Gli emofilici moderati presentano quadri di intermedia gravità tra i due estremi di cui sopra. A parità di gravità è di solito evidente un fenotipo emorragico meno severo nei pazienti affetti da Emofilia B rispetto a quanto si osserva in quelli affetti da Emofilia A. In assenza di traumi la frequenza di sanguinamento è molto scarsa durante il primo anno di vita. I primi emartri usualmente si manifestano quando il bambino inizia a gattonare (ginocchia) o camminare (caviglie).

 

Complicanze

Le complicanze tipiche dell’emofilia sono: complicanze immunologiche (la comparsa di inibitori), complicanze muscolo-scheletriche (contratture, formazione di pseudotumor, fratture, artropatia emofilica cronica) e infezioni trasfusioni-relate (HIV, HCV, HBV, HAV, Parvovirus, prioni, ecc.). Oggi che lo spettro delle infezioni sembra un ricordo del passato e che la terapia ci permette di tenere sotto controllo le emorragie e di prevenire l’insorgenza delle complicanze muscolo scheletriche, il problema in assoluto più temuto da medici e dai pazienti è l’insorgenza dell’inibitore anti fattore VIII che rende parzialmente o completamente inefficace il trattamento sostitutivo.

 

Complicanze muscolo-scheletriche

L’emartro si manifesta tipicamente con dolore, gonfiore, calore e limitazione funzionale dell’articolazione colpita. Tipico è l’atteggiamento assunto dal paziente che tiene piegata l’articolazione dolorosa (flessione antalgica).
Il continuo ripetersi di emorragie a carico di una stessa articolazione provoca in una prima fase una infiammazione cronica (flogosi) con ispessimento della parete sinoviale ed un rigonfiamento dell’articolazione (ipertrofia villosa del panno sinoviale) che è essa stessa causa di nuovi episodi emorragici, con una progressiva degenerazione delle articolazioni e sviluppo di una vera e propria artropatia cronica emofilica. Tale patologia è caratterizzata da dolore cronico e progressiva limitazione dell’escursione articolare fino a raggiungere l’anchilosi completa che produce grave disabilità permanente.

Gli ematomi muscolari in genere si presentano come tumefazioni dure del muscolo colpito. Sede tipica è rappresentata dal gluteo (nei bimbi piccoli) e dal muscolo ileopsoas. Talora gli ematomi muscolari possono causare gravi sindromi compartimentali con compressione di strutture vitali quali nervi (paralisi), vasi (ischemia) o vie aeree (asfissia).

Un’altra complicanza grave ma molto rara è lo pseudotumor che si presenta come una formazione cistica/emorragica capsulata espansiva e deostruente. Si individuano due tipi di pseudotumor:

Pseudotumor periferici, più facilmente diagnosticabili e solitamente localizzati alle dita ove è facilmente individuabile l’azione deformante della lesione;

Pseudotumor intra-addominali che di solito rimangono silenti a lungo perché provocano una sintomatologia alquanto aspecifica caratterizzata da disagio generalizzato e che però possono causare dislocamento degli organi e apparati addominali ed erosione ossea.

 

Gli inibitori

Ad oggi lo sviluppo di inibitori contro il FVIII costituisce la più seria complicanza della terapia dell’emofilia. La loro presenza rende parzialmente o del tutto inefficace la somministrazione dei concentrati di FVIII che rappresentano il cardine per la cura degli eventi emorragici. In presenza di inibitori inoltre è impossibile l’esecuzione della profilassi e sussiste quindi un rischio aumentato di emorragie gravi.

L’incidenza cumulativa dello sviluppo di inibitori è stimata attorno al 33% per l’Emofilia A e 7.5% per l’Emofilia B. Da una recente revisione della letteratura risulta che nei pazienti mai trattati (PUPs) l’età mediana allo sviluppo di inibitore è compresa fra 1.5 e 3.3 anni, che la mediana dei giorni esposizione (ED) allo sviluppo di inibitore risulta compresa tra 9 e 36, con un rischio comunque elevato fino ai 50 ED. L’insorgenza di inibitori dopo le 200 ED è invece un evento raro seppure possibile.
Gli inibitori sono alloanticorpi di classe IgG, policlonali, ad alta affinità e dotati di attività inibitoria diretta contro il FVIII. Il metodo di laboratorio utile alla titolazione degli inibitori è il test di Bethesda, già noto dal 1975 e modificato nel 1995 per aumentarne la specificità. Tale metodica è nota come test di Bethesda modificato secondo Nijmegen. Il titolo di inibitore si esprime in Unità Bethesda/ml (UB/ml).
In generale si distinguono inibitori a basso titolo ed inibitori ad alto titolo. Nel primo caso (inibitore “low response”) il titolo anticorpale permane sempre al di sotto di 5UB/ml anche in seguito a nuove esposizioni all’antigene; nel secondo caso (inibitore “high response”) il titolo di inibitore supera o ha superato almeno una volta tale valore. Si stima che gli inibitori “high response” rappresentino circa il 50% di tutti gli inibitori.
In relazione al titolo dell’inibitore, i pazienti saranno distinti in: “High responders” (con picco storico massimo di inibitore > 5UB/ml) e “Low responders” (con picco storico massimo sempre al di sotto delle 5UB/ml). Una condizione peculiare è rappresentata da quei casi in cui l’inibitore, per lo più a basso titolo, scompare spontaneamente dopo brevi periodi di tempo. Tali inibitori sono spesso di scarso significato clinico.[1]

 

EMOFILIA ACQUISITA

L’emofilia A acquisita (EAA) è una rara sindrome emorragica a patogenesi autoimmune, dovuta allo sviluppo di autoanticorpi diretti verso vari epitopi della molecola del fattore VIII (FVIII) che ne neutralizzano l’attività coagulante (inibitori) e/o ne inducono una più rapida clearance.[2]

Il tasso di mortalità correlato alla patologia arriva fino al 22% dei casi [3]

 

Cause

L’emofilia A acquisita è comunemente associata con una varierà di condizioni cliniche; tra le cause più frequenti sono riportate: le patologie neoplasiche le patologie autoimmuni (la gravidanza e le malattie linfoproliferative La malattia può essere definita idiopatica nel rimanente 50% dei pazienti, senza la possibilità di individuare una patologia sottostante.[3]

 

Incidenza e prevalenza

L’EAA ha un’incidenza nella popolazione generale di circa 1,5 casi per milione di abitanti/anno. L’incidenza aumenta con l’età, essendo la patologia estremamente rara nei bambini, per lo più osservata in associazione ad infezioni del cavo orale o delle prime vie aeree , e significativamente più frequente dopo i 65 anni. Nelle donne si registra un secondo picco d’incidenza, di entità minore, nella fascia di età compresa tra i 20 e i 40 anni, dovuto ai casi associati a gravidanza.

 

Manifestazioni tipiche

In oltre il 70% dei casi l’esordio clinico è caratterizzato da emorragie spontanee o indotte da traumi minori o procedure invasivi in soggetti con anamnesi personale e familiare negativa per sindrome emorragica.

Le emorragie più comuni sono rappresentate da ematomi muscolari e dei tessuti molli, anche notevolmente estesi (80% circa dei casi). Tali emorragie possono causare significativa anemizzazione e/o determinare compressione di strutture nervose e vascolari, dando luogo ad una sindrome compartimentale. Gli emartri, tipiche manifestazioni dell’emofilia A congenita, sono invece rari. Altre manifestazioni sono rappresentate da emorragie mucose, quali epistassi, gengivorragia, metrorragia, sanguinamenti del tratto urinario. Emorragie gravi (gastrointestinali, ematomi retroperitoneali, emorragie intracraniche) possono manifestarsi in un numero non trascurabile di casi ed essere potenzialmente fatali o comportare sequele invalidanti.

 

Diagnosi

Il riscontro di normalità del tempo di protrombina (PT) associato ad allungamento, spesso marcato, dell’APT, non corretto dall’esecuzione di un test di miscela, rappresenta il cardine per il sospetto di EAA  e costituisce il primo passo per una corretta diagnosi. Il test di miscela dell’APTT è di facile esecuzione e, con semplici accorgimenti organizzativi (addestramento del personale, disponibilità di pool di plasma normale), può essere effettuato in qualsiasi laboratorio. Questo test deve, pertanto, essere prontamente eseguibile, anche in regime di urgenza, presso tutti i laboratori ospedalieri. [2]

 

MALATTIA DI VON WILLEBRAND

La malattia di von Willebrand (vWD) è la più comune delle malattie emorragiche congenite con una prevalenza riportata in studi epidemiologici dell’1-2 %. Tuttavia, i casi clinicamente rilevanti hanno una prevalenza dieci volte più bassa. La patologia ha usualmente una trasmissione autosomica dominante, ma può essere recessiva nelle forme clinicamente più severe, ed è causata da una deficienza o anormalità del fattore di von Willebrand (VWF) che è una proteina della coagulazione che ha diverse funzioni: favorisce l’adesione piastrinica al subendotelio legandosi alla glicoproteina Ib della membrana piastrinica e agisce da carrier del fattore VIII, proteggendolo dalla inattivazione precoce mediante attivazione del sistema APC. Questo spiega perché in genere un calo significativo del VWF si associa ad una riduzione anche dei livelli plasmatici di FVIIII.

 

Caratteristiche e classificazione

Esistono diversi tipi di malattia di vonWillebrand. Grossolanamente la vWD di tipo 1 è caratterizzata dalla ridotta concentrazione del VWF , la vWD di tipo 3 dall’assenza totale dello stesso ed è in genere causata da mutazioni omozigoti o eterozigosi composita nel gene del VWF e la vWD di tipo 2, caratterizzata da alterazioni funzionali specifiche del VWF.

 

Diagnosi

La diagnosi e l’appropriato inquadramento della vWD dovrebbe essere posta in centri specializzati. La precisa definizione diagnostica del tipo presuppone la combinazione di una documentata anamnesi emorragica personale e familiare positiva e una riduzione dei livelli di VWF. La corretta valutazione della storia emorragica ha trovato ausilio recentemente nell’uso di questionari standardizzati in modo da produrre uno “score emorragico” ad hoc (ISTH Bleeding Score) per la raccolta dei dati anamnestici. Uno score ≥ di 3 per i maschi e uno di 5 per le femmine potrebbe essere suggestivo di vWD.

Dal punto di vista laboratoristico, il test di riferimento rimane il dosaggio dell’attività di cofattore della ristocetina, (VWF:RCo) che sfrutta la capacità del VWF di interagire con la Gp Ib della membra piastrinica in presenza di ristocetina. Altri test utili per la corretta tipizzazione sono il dosaggio dell’antigene (VWF:Ag) e del FVIII. Sono inoltre disponibili altri test alla portata di laboratori specializzati come l’analisi multimerica, il test di legame per il FVIII etc. Già comunque il rapporto VWF:RCo/VWF:Ag < 0.6 è utile per suggerire la diagnosi di tipo 2. La diagnosi di vWD viene considerata in presenza di una riduzione dei livelli di VWF:RCo< 40 UI/dl in presenza di uno score emorragico come sopra suggerito.

 

Sintomatologia

I sintomi caratteristici della vWD sono rappresentati da una aumentata tendenza ai sanguinamenti mucocutanei (epistassi, menorragie, ecchimosi, e sanguinamenti gastrointestinali), dopo procedure invasive quali estrazioni dentarie e interventi chirurgici o traumi maggiori. La frequenza e la gravità delle emorragie sono in genere correlate con il tipo di vWD, e l’entità della riduzione dei livelli circolanti di FVIII e VWF. Pertanto, i pazienti con vWD di tipo 1 hanno generalmente manifestazioni meno gravi, di solito secondarie a eventi traumatici o procedure invasive, dei pazienti con vWD di tipo 2 e 3, nella quale il calo importante associato di FVIII può determinare un ischio di manifestazioni emorragiche rilevanti come gli ematomi muscolari e gli emartri, tipici dell’emofilia A. [1]

 

Riferimenti bibliografici

  1. www.aiceonline.org
  2. Raccomandazioni-EAA-2020 AICE-SISET- edizione settembre 2020.
  3. Baudo F. et al: Management of bleeding in acquired hemophilia A: results from the European Acquired Haemophilia (EACH2) Registry BLOOD, 5 JULY 2012 _ VOLUME 120, NUMBER 1