Ematologia Rara

EMOFILIA CONGENITA

L’emofilia è un disordine emorragico ereditario causato da mutazioni nel gene del fattore VIII o IX. Il paziente con ridotti livelli di queste proteine è pertanto esposto ad un maggior rischio di emorragie rispetto alla norma.

Si parla di emofilia A quando il fattore carente è il fattore VIII, emofilia B quando il fattore carente è il IX. La malattia è trasmessa senza differenze geografiche e di popolazione come carattere recessivo legato al sesso perché codificati da geni presenti sul cromosoma X. Per tale ragione l’emofilia si manifesta generalmente quasi esclusivamente in soggetti di sesso maschile.

La madre risulta portatrice del gene mutato; ma nel 30% dei casi la mutazione insorge “de novo” in pazienti senza storia familiare di emofilia (casi di emofilia sporadica).L’incidenza dell’emofilia A è pari a 1 caso su 5.000 nati di sesso maschile e quella dell’emofilia B è pari a 1 caso su 30.000.

 

Manifestazioni cliniche e storia naturale

Le emofilie A e B sono indistinguibili dal punto di vista clinico. La gravità dei sintomi emorragici è correlata al grado di carenza di FVIII/FIX. I livelli plasmatici di FVIII/FIX sono simili in tutti i maschi affetti di una stessa famiglia poiché tali valori sono determinati dal tipo di mutazione genetica ereditata. La malattia va sospettata quando il paziente presenta epistassi in età infantile, in caso di emorragie insorte senza causa apparente, di sanguinamenti eccessivi in conseguenza di traumi o interventi chirurgici. Una anamnesi familiare positiva per eventi emorragici si riscontra in 2/3 dei casi. Le manifestazioni emorragiche più frequenti sono: emartri nel 70-80% dei casi (le sedi più colpite sono ginocchio, il gomito e la caviglia); ematomi muscolari 10-20% dei casi; altre emorragie maggiori 5-10% dei casi; emorragie SNC < 5% dei casi La gravità dei sintomi emorragici è correlata al grado di carenza di FVIII/FIX e in generale tali valori sono determinati dal tipo di mutazione genetica ereditata.

 

Livelli di gravità

La gravità dei sintomi emorragici è correlata al grado di carenza di FVIII/FIX e in generale tali valori sono determinati dal tipo di mutazione genetica ereditata. In relazione ai livelli plasmatici residui di FVIII/FIX vengono individuate tre diverse forme di emofilia: forma lieve (FVIII/FIX fra 6 e 40%), forme moderata FVIII/FIX (fra 1 e 5%) e forma grave (FVIII/FIX < 1%).

I pazienti con emofilia lieve solitamente presentano complicanze emorragiche solo a seguito di traumi maggiori o interventi chirurgici, mentre i pazienti con emofilia grave possono presentare anche sanguinamenti spontanei o in conseguenza di traumi minori arrivando a raggiungere una media di 20-30 emorragie all’anno. I pazienti con emofilia moderata presentano quadri di intermedia gravità tra i due estremi di cui sopra. A parità di gravità è di solito evidente un fenotipo emorragico meno severo nei pazienti affetti da Emofilia B rispetto a quanto si osserva in quelli affetti da Emofilia A. In assenza di traumi la frequenza di sanguinamento è molto scarsa durante il primo anno di vita. I primi emartri usualmente si manifestano quando il bambino inizia a gattonare (ginocchia) o camminare (caviglie).

 

Gli inibitori

Ad oggi lo sviluppo di inibitori contro il FVIII costituisce la più seria complicanza della terapia dell’emofilia. La loro presenza rende parzialmente o del tutto inefficace la somministrazione dei concentrati di FVIII che rappresentano il cardine per la cura degli eventi emorragici. In presenza di inibitori inoltre è impossibile l’esecuzione della profilassi e sussiste quindi un rischio aumentato di emorragie gravi.

L’incidenza cumulativa dello sviluppo di inibitori è stimata attorno al 33% per l’Emofilia A e 7.5% per l’Emofilia B. Da una recente revisione della letteratura risulta che nei pazienti mai trattati (PUPs) l’età mediana allo sviluppo di inibitore è compresa fra 1.5 e 3.3 anni, che la mediana dei giorni esposizione (ED) allo sviluppo di inibitore risulta compresa tra 9 e 36, con un rischio comunque elevato fino ai 50 ED. L’insorgenza di inibitori dopo le 200 ED è invece un evento

 

EMOFILIA ACQUISITA

L'emofilia A acquisita è una malattia ultra-rara poco conosciuta e potenzialmente letale, che colpisce prevalentemente anziani e donne in età fertile, con una mortalità legata alla patologia che arriva fino al 22% dei casi.

 

Cause

L’emofilia A acquisita (EAA) è una rara patologia autoimmune emorragica, causata dalla produzione di autoanticorpi diretti verso il fattore VIII della cascata coagulativa. È possibile individuare una causa scatenante dell’emofilia A acquisita in circa la metà dei casi; tra le cause più frequenti sono riportate: le patologie neoplasiche (11,8%), le patologie autoimmuni (11,6%), la gravidanza (8,4%) e le malattie infettive (3,8%). La malattia può essere definita idiopatica nel rimanente 50% dei pazienti, senza la possibilità di individuare una patologia sottostante.

 

Incidenza e prevalenza

L’incidenza della malattia è di circa 1,3-1,5 casi/per milione di abitanti/anno, con un’età media dei pazienti di 73,9 anni. È riportata una piccola popolazione di giovani donne (8,4%), con un’età mediana di 33,9 anni, che insorge nel periodo peri partum, correlata sia al parto che alle sue complicanze. L’incidenza più elevata si riscontra tra i soggetti di età > 65 anni, e soprattutto > 80 anni, con una lieve prevalenza del sesso maschile.

 

Manifestazioni tipiche

La malattia è caratterizzata dalla comparsa di gravi complicanze emorragiche, spesso spontanee, perlopiù gravi nel 70% dei casi, che, in circa il 90% dei pazienti, rappresentano la condizione predisponente la malattia. Gli ampi ematomi a livello cutaneo sono caratteristici dell’EAA, spesso notevolmente estesi (>80%), seguiti dalle emorragie gastrointestinali (>20%), dagli ematomi muscolari (>40%), e con minore frequenza da emorragie genitourinarie, retroperitoneali, ed anche intracraniche, che benché rare sono gravemente invalidanti e potenzialmente fatali.

 

Diagnosi

Può essere difficile sospettare la malattia, considerando la sua estrema variabilità clinica, e richiedere quindi gli esami di laboratorio specifici per la diagnosi.

Dal punto di vista degli esami di laboratorio il paziente presenta quasi sempre anemia, la cui severità è correlata alla gravità dell’emorragia, ed un allungamento del tempo di tromboplastina parziale attivato (aPTT), con normalità degli altri parametri coagulativi. Tuttavia in una piccola percentuale di pazienti (10%) si possono riscontrare le alterazioni degli esami della coagulazione senza che ci sia un sanguinamento in atto. Questo rende ancora più difficoltosa la diagnosi con un conseguente potenziale ritardo diagnostico tra il riscontro dell’alterazione coagulativa e le prime manifestazioni emorragiche.

Ciononostante, l’ampia gamma di fenotipi clinici con cui l’EAA si può manifestare e la mancanza di una storia familiare accertata, la presenza di elementi fortemente suggestivi (età avanzata, insorgenza spontanea, gravità della sintomatologia emorragica e, soprattutto, gli ampi ematomi a livello cutaneo) devono far insorgere il sospetto della malattia, la cui diagnosi deve essere confermata rapidamente in modo da impostare la terapia antiemorragica e quella immunosoppressiva nel più breve tempo possibile.

 

MALATTIA DI VON WILLEBRAND

La malattia di von Willebrand è una malattia genetica della coagulazione del sangue in cui le piastrine, a causa di un difetto nella quantità, nella struttura o nel funzionamento del fattore di Willebrand, non riescono ad aderire alla parete vascolare di una zona lesionata. Di conseguenza, l’emorragia non si arresta in tempi normali.

 

Caratteristiche e classificazione

La malattia di von Willebrand è causata da mutazioni del gene VWF, codificante per il fattore di Willebrand. Esistono tre varianti della malattia di von Willebrand, tutte ereditarie. I tre tipi differiscono in base al grado di carenza del fattore: i soggetti che presentano il deficit maggiore hanno un rischio più elevato di sanguinamento. Le tre sottocategorie della malattia, distinguibili in base al tipo di difetto nel gene del fattore di von Willebrand, sono:

  • Tipo 1: la forma con un difetto quantitativo parziale;
  • Tipo 2: la forma con un difetto qualitativo, a sua volta suddivisa in diversi sottotipi (2A, 2B, 2M, 2N).
  • Tipo 3: la forma con un difetto quantitativo totale.

Nei casi di malattia di tipo 1 o nella maggior parte di quelli di tipo 2 la trasmissione è autosomica dominante, per cui ereditando una copia alterata del gene da uno dei genitori si manifesta la malattia; nei casi di tipo 3 e in alcuni di tipo 2, invece, è autosomica recessiva: occorre cioè ereditare due copie alterate del gene da entrambi i genitori. La prevalenza complessiva della VWD è stimata tra 0.1 e 1%, a seconda dei diversi studi; tuttavia la prevalenza della VWD sintomatica, che richiede un trattamento specifico, è stimata tra 1/50.000 e 1/8.500. L'età di esordio è variabile, ed è più precoce nelle forme con grave deficit del VWF.

 

Diagnosi

Per diagnosticare la patologia, di solito si effettuano dei test per la misurazione della quantità di fattore di von Willebrand nel sangue e per analizzarne la funzionalità. Dato che il fattore di von Willebrand è responsabile del trasporto nel sangue del fattore VIII, un altro importante fattore della coagulazione, si può verificare anche una diminuzione dei livelli di fattore VIII circolante nel sangue.

 

Sintomatologia

Per quanto riguarda i sintomi, la cui gravità varia da paziente a paziente, i più comuni sono il sanguinamento di cute e mucose e le emorragie post-operatorie, ma nelle forme più gravi possono comparire ematomi ed emartrosi.

 

Riferimenti bibliografici

  1. www.aiceonline.org
  2. Baudo F. et al: Management of bleeding in acquired hemophilia A: results from the European Acquired Haemophilia (EACH2) Registry BLOOD, 5 JULY 2012 _ VOLUME 120, NUMBER 1
  3. Kruse-Jarres R. et al: Acquired hemophilia A: Updated review of evidence and treatment guidance Am J Hematol. 2017;92:695–705 wileyonlinelibrary.com/journal/ajh
  4. State of the art: von Willebrand disease
    H. James J. Eikenboom A.B. Federici
    Haemophilia. 2016 Jul;22Suppl 5:54-9
  5. Diagnosis and Treatment of von Willebrand Disease and Rare Bleeding Disorders. Castaman G, et al. J Clin Med. 2017.